Droguri cu heparină moleculară scăzută

Heparinele cu greutate moleculară mică (fractionata) - sunt medicamente cu o greutate moleculară medie de 4000-500 Da, care sunt capabile în mod indirect (prin interacțiunea cu antitrombina III) de a inhiba formarea și activitatea trombinei și factorul de coagulare Xa, conducând la anticoagulant și efecte antitrombotice.

Heparinele cu greutate moleculară scăzută (fracționate) sunt produse prin depolimerizarea chimică sau enzimatică a heparinei nefracționate secretate din mucoasa intestinală a porcilor.

Heparine cu greutate moleculară mică (fracționate) sunt compuse din polizaharide cu o greutate moleculară de 4000-6000 daltoni.

Acest grup include droguri dalteparin sodic (Fragmin), nadroparin sodic (Fraksiparin), reviparină de sodiu (Clivarină), enoxaparină sodică (Clexane).

Efectele anticoagulante și antitrombotice ale heparinelor cu greutate moleculară mică (fracționate) se realizează prin legarea medicamentelor la antitrombina III și prin accelerarea procesului de inhibare a activității factorului Xa de coagulare a sângelui și a trombinei.

În heparinele cu greutate moleculară mică (fracționate), raportul de activitate față de factorul Xa (antiplachetare) și activitatea împotriva factorului IIa (anticoagulant) este de aproximativ 3: 1.

Nadoparinul sodic și sulodexidul sunt capabile să activeze fibrinoliza prin influențarea directă a eliberării activatorului de plasminogen tisular, conducând la modificarea parametrilor hemopatogeni (scăderea vâscozității sângelui și fluctuația granulocitară a membranelor și a trombocitelor).

Diferențe în mecanismul de acțiune al heparinelor cu greutate moleculară mică (fracționate) din heparină nefracționată (standard)

Heparine cu greutate moleculară scăzută - domeniul de aplicare și revizuirea medicamentelor

Heparine cu greutate moleculară mică (fracționată) sunt adesea folosite pentru diferite boli trombotice. Îmbunătățește coagularea sângelui și reduce riscul formării cheagurilor de sânge, reducând astfel permeabilitatea pereților vaselor de sânge.

Înainte de a începe să utilizați produsele din acest grup, ar trebui să aflați ce sunt aceste medicamente, ce efect au asupra corpului și sub ce indicații ar trebui utilizate.

Heparine cu greutate moleculară scăzută (LMWH) sunt o clasă de derivați de heparină care au o greutate moleculară de 2.000-10.000 Dalton. Aceste medicamente sunt folosite pentru a schimba coagularea sângelui. Se utilizează pentru tratamentul diferitelor patologii de tromboză, cu vene varicoase și pentru tratamentul tromboembolismului venos.

La mijlocul anilor 1970 sa constatat că prin schimbarea proprietăților fizice și chimice ale heparinei se obțin caracteristici farmacologice destul de utile.

Deoarece 1/3 din molecula de heparină își face activitatea cu un curs anticoagulant. De la mijlocul anilor 1980, au început să creeze medicamente care conțin heparine cu greutate moleculară mică.

Proprietăți farmacologice

LMWH este produs din heparină normală prin depolimerizare chimică și enzimatică. Heparinele cu greutate moleculară scăzută au proprietăți eterogene în funcție de greutatea lor moleculară și au activitate anticoagulantă.

Greutatea moleculară medie a heparinelor cu greutate moleculară mică este de la 4000 până la 5000 Dalton, uneori poate varia între 1.000 și 10.000 Dalton.

Toate heparinele cu greutate moleculară mică au un număr de proprietăți farmacologice:

• aceste substanțe nu au un efect pronunțat asupra inactivării trombinei, datorită parametrilor mici ai moleculei, dar, în ciuda acestui fapt, ei își păstrează capacitatea de a inactiva factorul Xa;
• LMWH într-o mică măsură sunt combinate cu proteinele plasmatice, ceea ce determină efectul lor puternic de tip anticoagulant;
• aceste componente sunt ușor legate de macrofage și celule endoteliale, ceea ce determină un timp de înjumătățire prelungit și acțiune prelungită;
• medicamentele aproape nu interacționează cu trombocitele și PF4, aceste proprietăți determină o incidență redusă a trombocitopeniei.

Domenii de aplicare

Heparine cu greutate moleculară scăzută sunt utilizate pe scară largă în medicină în chirurgia vasculară și în flebologie. Preparatele bazate pe aceste componente sunt utilizate pentru tratarea diferitelor boli trombotice ale venelor și vaselor de sânge, tromboembolismului, venelor varicoase, precum și a bolilor inimii, în special a infarctului miocardic.

Pe baza acestei substanțe, au fost create un număr mare de medicamente care contribuie la lupta împotriva acestor boli și boli.

Medicamentele cu heparine cu masă moleculară mică se utilizează în următoarele condiții:

• în timpul tratamentului profilactic al tromboembolismului în timpul intervențiilor chirurgicale ortopedice, precum și cu intervenții chirurgicale generale înainte și după operație;
• în timpul tratamentului profilactic al tromboembolismului la pacienții cu risc crescut de manifestare, precum și la pacienții care se află în pat cu patologii terapeutice în formă acută - cu insuficiență respiratorie în formă acută, cu leziuni infecțioase de tip respirator, cu insuficiență cardiacă acută;
• în timpul terapiei de tratament a anginei instabile, precum și a infarctului miocardic fără prezența unui val patologic Q pe ECG;
• în timpul tratamentului de tromboză a venelor adânci în formă acută;
• în timpul tratamentului terapeutic al emboliei pulmonare;
• în timpul tratamentului trombozei severe;
• pentru tratamentul profilactic al coagulării și trombozei într-un sistem cu circulație extracorporală în timpul hemodializei și hemofiltrației.

Top 15 cele mai populare medicamente ale grupului

Medicamente care conțin heparine cu greutate moleculară mică:

Mecanism de acțiune

Toate medicamentele cu heparine fracționate au proprietăți antitrombotice foarte eficiente și anti-coagulare slabe. Au un impact direct. Prevenirea proceselor de hipercoagulare.

Drogurile bazate pe NMG au următoarele proprietăți:

1. Ele au un efect antitrombotic prelungit, prin urmare, ele sunt utilizate pentru diferite patologii tromboembolice.
2. Inhibarea formării trombinei este ușor cauzată.
3. În mică măsură, ele pot afecta homeostazia primară, aderența și agregarea plachetară și sunt considerate anticoagulante slabe. Aceste proprietăți se datorează unor efecte scăzute asupra testelor anticoagulante, precum și efectelor hemoragice scăzute.
4. Acestea au un efect anticoagulant asupra sângelui datorită legării antitrombinei din plasmă și inhibării factorului Xa. Atunci când se utilizează medicamente pe bază de LMWH în doze mici, acestea nu au practic nici un efect asupra perioadei de sângerare, duratei coagulării sângelui și timpului tromboplastin parțial activat (APTT).

La ce indicații recepția este contraindicată

Medicamentele cu heparine cu greutate moleculară mică sunt contraindicate pentru utilizare cu următoarele indicații:

• în timpul apariției unei reacții alergice crescute la elementul activ;
• în tulburări ale sistemului de coagulare a sângelui, precum și hipocoagulare, diateză hemoragică (hemofilie, trombocitopenie, purpură, prezența permeabilității capilare crescute);
• în timpul accidentului hemoragic, encefalomalacie, leziuni traumatice asociate cu sistemul nervos central, sângerări intracraniene acute, intervenții chirurgicale asupra sistemului nervos central, anevrism cerebral al capului;
• cu diferite intervenții chirurgicale de tip oftalmologic;
• retinopatie în timpul diabetului zaharat;
• în prezența ulcerelor gastrice și duodenale în formă acută;
• dacă apare sângerare gastrică și intestinală;
• în timpul hemoragiei pulmonare, tuberculoză activă;
• în timpul bolii renale în formă severă;
• insuficiență renală severă;
• în timpul hipertensiunii arteriale de tip necontrolat în formă severă;
• cu endocardită bacteriană;
• orice heparină cu greutate moleculară mică nu este utilizată în timpul sarcinii în primul trimestru.

Cu deosebită prudență, fondurile acestui grup sunt utilizate în următoarele cazuri:

• cu un risc crescut de sângerare;
• cu ulcer gastric;
• dacă există tulburări circulatorii în creier cu tip ischemic;
• dacă există o leziune traumatică recentă sau o intervenție chirurgicală la nivelul creierului;
• în timpul hipertensiunii cu flux necontrolat;
• în timpul prezenței trombozei vasculare cerebrale;
• în tulburări de funcționare a ficatului, rinichilor, pancreasului;
• cu injecții intramusculare, puncție epidurală, spinală;
• în timpul diabetului;
• femei peste 60 de ani;
• în termen de 36 de ore de la livrare;
• în timpul intervențiilor chirurgicale neurale și oftalmice.

Caracteristicile utilizării fondurilor

Toate medicamentele cu heparine cu greutate moleculară mică nu pot fi schimbate, ele trebuie utilizate numai după recomandările din instrucțiuni.

În timpul terapiei cu tratament, este imposibil să înlocuiți un medicament cu LMWH cu altul. Toate fondurile de acest tip sunt administrate subcutanat sau intravenos.

Utilizarea acestor fonduri prin metoda intramusculară este interzisă. Doza de medicamente se determină individual, în funcție de boală și de datele din sondaj. Tratamentul și regimul trebuie prescrise numai de un medic.

Condițiile de utilizare a grupului de medicamente:

• medicamentul este administrat subcutanat;
• în timpul introducerii, este necesar să se ridice pliul dintre buric și abdomen inferior;
• acul este introdus vertical;
• după introducerea foliului ar trebui să stea timp de ceva timp;
• medicamentul poate fi administrat în umărul superior sau coapsa superioară;
• după injectarea medicamentului, locul nu trebuie frecat.

Dacă apare necesitatea, trebuie efectuată o analiză a tipului funcțional de anti-Xa. În aceste cazuri, sângele este luat pentru examinare la 3-4 ore după injectare, când conținutul de anti-Xa din sânge atinge cel mai înalt nivel.

Conținutul normal de anti-Xa din plasma sanguină trebuie să fie în domeniul de 0,2 - 0,4 IU anti-Xa / ml. Conținutul maxim admisibil este de 1 - 1,5 UI anti-Xa / ml.

De asemenea, merită să ne amintim că toate medicamentele din acest grup diferă în ceea ce privește metoda lor de producție, greutatea moleculară, activitatea.

Cum se pune o injecție NMG Clexane:

Revizuirea Phlebologist

Opinia unui profesionist despre LMWH.

Toate medicamentele bazate pe heparine cu greutate moleculară mică sunt utilizate în principal pentru prevenirea bolilor tromboembolice și a complicațiilor acestora.

Aceste fonduri au un efect antitrombotic, care duce la subțierea sângelui și prevenirea formării cheagurilor de sânge în vase. Prin urmare, aceste medicamente nu sunt recomandate pentru utilizare în prezența unei mari probabilități de sângerare.

Aplicați-le numai în conformitate cu instrucțiunile, în funcție de boală. Faceți injecții de medicamente de acest tip subcutanat sau intravenos, dar nu intramuscular.

Medicamentele cu frecvență mică ajută la eliminarea diferitelor patologii tromboembolice grave. Utilizarea lor previne formarea de cheaguri de sânge, vene varicoase și alte tulburări periculoase ale venelor și vaselor de sânge. Acestea trebuie aplicate strict conform instrucțiunilor, după examinarea adecvată și consultarea medicului.

Heparine cu greutate moleculară mică: clasificarea și lista celor mai bune medicamente

Tromboza vasculară este una dintre cauzele principale de deces cauzate de leziunile sistemului cardiovascular. Având în vedere acest lucru, cardiologii moderni acordă o mare atenție nici măcar diagnosticului precoce al formărilor de tromboză în vasele umane, ci prevenirii lor prin terapie cu medicamente specializate.

Numele acestor medicamente - anticoagulante. Pe scurt, direcția acțiunii lor este astfel încât, odată ce se află în corpul uman, acestea acționează asupra factorilor de formare a cheagurilor de sânge, reducând astfel semnificativ riscurile.

În articolul de astăzi vom vorbi despre unul dintre tipurile de anticoagulante, și anume despre heparine cu greutate moleculară mică. Esența, clasificarea și caracteristicile utilizării acestor medicamente sunt descrise în detaliu mai jos.

Câteva cuvinte despre acțiunea heparinelor cu greutate moleculară scăzută

Heparine cu greutate moleculară scăzută - medicamente care au proprietăți antitrombotice

Probabil absolut oricine a auzit de un astfel de fenomen ca coagularea sângelui. În mod normal, apare în leziuni la om pentru a neutraliza sângerarea. Cu toate acestea, în unele patologii sau tonul insuficient al sistemului cardiovascular, coagularea sângelui crește semnificativ și ceea ce este cel mai teribil apare în interiorul structurilor vasculare, blocându-le astfel lumenul.

Natura acestui fenomen se reduce la faptul că celulele sanguine - trombocite responsabile de formarea cheagurilor de sânge în procesul de coagulare, încep să interacționeze cu anumite tipuri de proteine ​​- factori de coagulare. Ca rezultat, interacțiunea a doi compuși în plasma sanguină provoacă formarea de fibrină, învelind celula plachetară. Această simbioză este cauza blocării vaselor de sânge, ceea ce duce la permeabilitatea lor scăzută și complicațiile corespunzătoare. Pentru a neutraliza o astfel de confluență a circumstanțelor, se utilizează anticoagulante, care blochează reacțiile revizuite anterior prin subțierea sângelui forțat.

Heparine cu greutate moleculară mică (fracționată) sunt unul dintre tipurile de anticoagulante.

Aceste medicamente aparțin primului grup de substanțe anticoagulante și sunt adesea folosite în cardiologia modernă pentru prevenirea sau tratarea directă a patologiilor trombozei. Se obțin heparine cu greutate moleculară scăzută, în principal datorită unui proces de reacții chimice complexe bazat pe o schimbare în structura inițială a heparinelor naturale (de exemplu, porcii prezenți în epiteliul intestinal). Rezultatul modernizării chimice este o scădere cu 30-35% a moleculelor anticoagulante, oferindu-le o masă în intervalul de 4.000-6.000 daltoni.

Din punct de vedere al acțiunii farmacologice a heparinelor, manipulările de mai sus ne permit să le oferim două proprietăți principale:

• anticoagulant (inhibă sau îngheață complet formarea de fibrină în sistemul cardiovascular uman);
• antitrombotică (minimizează riscul formării cheagurilor de sânge în vase).

Trebuie remarcat faptul că pentru a obține un efect real al heparinelor cu greutate moleculară scăzută este posibil numai prin administrarea lor subcutanată sau intravenoasă. Tabletele și alte forme din această clasă de medicamente nu sunt utilizate din cauza eficacității zero.

Indicații privind utilizarea medicamentelor

Cel mai adesea, medicamentele sunt prescrise pentru tromboza acută profundă a venei.

Proprietățile farmacologice de mai sus ale heparinelor cu greutate moleculară scăzută determină concentrarea lor principală - tratamentul sau prevenirea patologiilor de tromboză.

Dacă luăm în considerare indicațiile privind utilizarea anticoagulantelor pe scară mai largă, ar trebui să subliniem:

• profilactic tromboembolism dupa operatii adecvate
• profilactic al trombozei la persoanele cu predispoziție la acestea
• profilactică a pacienților supuși intervenției chirurgicale asupra sistemului cardiovascular al oricărei formări
• tratamentul anginei instabile și infarctului miocardic al unor tipuri
• tratamentul trombozei venoase profunde acute
• tratamentul embolismului pulmonar
• tratamentul trombozei severe
• hemodializa și hemofiltrarea

Pe baza heparinelor cu greutate moleculară mică, a fost creată o cantitate considerabilă de medicamente. În orice caz, toate sunt concepute pentru a scăpa de patologiile trombozei sau riscurile de dezvoltare a acestora.

Nu uitați că numirea de anticoagulante - prerogativele medicului, astfel încât auto-tratamentul în această privință este mai bine să nu facă. Cel puțin, luând în considerare contraindicațiile utilizării heparinelor cu greutate moleculară mică și a numeroaselor efecte secundare de la acestea.

Clasificarea anticoagulantelor

Clasificarea medicamentelor se bazează pe metodele de obținere a compușilor care conțin săruri.

Pentru o înțelegere finală a naturii heparinelor luate în considerare astăzi, merită atenția acordată clasificării generale a anticoagulantelor.

În cardiologia modernă, aceste medicamente sunt împărțite în două grupe mari:

1. Acțiune directă, care acționează direct asupra principalilor factori de formare a cheagurilor de sânge (în principal, trombină). Acest grup de medicamente include heparine, derivații lor și glicozaminoglicani asemănători (de exemplu, heparan și dermatan), care sunt inhibitori indirecți ai trombinei. Aceasta înseamnă că substanțele marcate pot avea un efect antitrombotic numai dacă există anumite substanțe în sânge (antitrombina III are o importanță deosebită). Anticoagulantele directe includ, de asemenea, inhibitori directi de trombină care acționează în orice caz asupra factorilor de coagulare a sângelui. Acestea includ hirudina, analogii ei și un număr de oligopeptide.
2. Efecte indirecte asupra factorilor indirecți ai trombozei și care nu sunt întotdeauna capabili să elimine complet riscurile acestora. Principalii reprezentanți ai acestui grup de medicamente sunt monocomarine, indandioane și dicumarine.

Rezumând luarea în considerare a clasificării anticoagulanților, este posibil să se formuleze câteva prevederi importante privind heparinele cu greutate moleculară mică, considerate astăzi. Cele mai importante dintre acestea includ:

• Dependența heparinelor de prezența anumitor substanțe în sânge, așa-numitele subfactori de formare a trombilor, în absența cărora utilizarea preparatelor heparinice este ineficientă.
• Efectul lor mai puternic comparativ cu reprezentanții anticoagulantelor indirecte.
• Necesitatea unei consultații obligatorii cu un cardiolog înainte de a lua heparine cu greutate moleculară scăzută.

Poate că această analiză a proprietăților farmacologice și natura generală a anticoagulantelor va fi finalizată și va continua studiul de profil al heparinelor cu greutate moleculară mică.

Prezentare generală a celor mai bune instrumente

Hemapaksan se referă la medicamente anticoagulante cu acțiune directă.

Așa cum am menționat mai devreme, anticoagulanții cu heparină cu greutate moleculară scăzută sunt foarte, foarte mult în producție. Deoarece direcția de acțiune a tuturor este complet identică, este extrem de important să alegeți cea mai eficientă soluție pentru terapie.

După o serie de consultări cu cardiologii profesioniști, resursa noastră a ales cele mai bune 10 heparine cu greutate moleculară scăzută.

Acestea includ următoarele medicamente:

• Nadroparin calciu.
• Gemapaksan.
• Fragmin.
• Fraxiparine.
• Klivarin.
• Eniksum.
• Dalteparină.
• Flenoks.
• Novoparin.
• Clexane.

În ceea ce privește fiecare dintre mijloacele considerate, cardiologii le disting:

1. destul de lung efect antitrombotic
2. inhibarea semnificativă a formării trombinei
3. posibilitate de admitere în scopuri preventive
4. efecte anticoagulante
5. acceptabil

Nu uitați că, înainte de a lua orice medicament, este extrem de important să consultați medicul și să studiați în detaliu instrucțiunile atașate acestuia. În caz contrar, riscurile de organizare a terapiei ineficiente sau chiar periculoase pentru sănătate sunt destul de ridicate.

Contraindicații și posibile efecte secundare

Pentru încălcările medicamentelor de coagulare a sângelui sunt contraindicate!

Atunci când se organizează tratament cu anticoagulante de orice formare, este extrem de important să se excludă prezența contraindicațiilor la utilizarea lor la un anumit pacient. Apropo, există multe interdicții în a lua aceste medicamente.

În cazul heparinelor cu masă moleculară mică, trebuie subliniate următoarele:

• manifestări alergice la acestea;
• tulburări de coagulare a sângelui
• hemoragie accident vascular cerebral
• encefalomalacie
• leziuni grave ale SNC
• operația anterioară a ochiului
• retinopatie la diabet
• ulcer gastrointestinal acut
• tendință sau risc crescut de sângerare în tractul gastro-intestinal și plămânii (de exemplu, cu leziuni la stomac sau tuberculoză activă)
• o boală renală severă
• hipertensiune arterială
• endocardită bacteriană
• primul trimestru de sarcină

Pentru scopuri speciale și cu un grad ridicat de precauție, heparine cu masă moleculară mică sunt utilizate pentru:

1. risc crescut de sângerare, atât la nivelul deschis, cât și la cel intern
2. leziuni ulcerative ale tractului gastrointestinal de formă non-acută
3. afecțiuni circulatorii din creier
4. ischemia de orice formă
5. operații recente în orice parte a corpului
6. tulburări hepatice, minore ale ficatului, rinichilor, pancreasului și ale sistemului nervos central
7. diabet
8. vârsta pacientului de la vârsta de 60 de ani

Aflați mai multe despre anticoagulante pot fi găsite în videoclip:

Ignorând contraindicațiile sau tratamentul necorespunzător administrat cu anticoagulante, trebuie să vă pregătiți pentru apariția efectelor secundare. Diferitele persoane au manifestări diferite și pot avea caracter:

• activarea sângerărilor și cursul lor necontrolat
• reacție alergică
• chelie
• necroza pielii
• imunopatogeneza de diferite tipuri

Când apar primele "efecte secundare", trebuie să refuzați imediat tratamentul anticoagulant și să vizitați un medic pentru a examina vectorul suplimentar al acțiunilor. În cazul activării sângerării - pacientul trebuie spitalizat imediat.

Avantajele și dezavantajele terapiei anticoagulante

Nu se fac heparine cu greutate moleculară scăzută sub formă de tablete!

La finalul articolului de astăzi ne vom concentra pe avantajele și dezavantajele terapiei anticoagulante cu heparine cu greutate moleculară mică.

Să începem cu avantajele acestor medicamente, care sunt exprimate în:

• performanță ridicată
• relativ ușoară de primire
• frecvența redusă de utilizare (nu mai mult de o dată pe zi)
• rare efecte secundare provocatoare
• monitorizarea convenabilă a eficacității terapiei organizate

În ceea ce privește neajunsurile, ar trebui să includă:

• nevoia de injectare a medicamentului, care nu este acceptabilă pentru fiecare pacient
• prezența unui număr considerabil de contraindicații
• incapacitatea de a organiza auto-tratament de înaltă calitate și sigur

În acest sens, probabil vom finaliza revizuirea heparinelor cu greutate moleculară mică. Sperăm că materialele prezentate au fost utile pentru dvs. și au dat răspunsuri la întrebările dvs. Vă doresc o sănătate și un tratament de succes pentru toate bolile corpului!

Ați observat o greșeală? Selectați-l și apăsați pe Ctrl + Enter pentru a ne spune.

Low Heparins Molecular (NMG)

anticoagulant activator de sânge hirudină

Rezultatele studiilor clinice indică eficacitatea heparinei în infarctul miocardic acut, angina instabilă, tromboza venelor profunde ale extremităților inferioare și alte condiții. Cu toate acestea, imposibilitatea de a prezice gravitatea efectului anticoagulant cu precizie necesită teste de laborator frecvente și frecvente pentru a determina timpul de coagulare a sângelui sau timpul de tromboplastină parțială activată. În plus, heparina are efecte secundare, în special, poate provoca osteoporoză, trombocitopenie și, de asemenea, promovează agregarea plachetară. În această privință, au fost dezvoltate heparine cu greutate moleculară mică (LMWH), izolate din heparină nefracționată.

Din punct de vedere chimic, heparina este un amestec de polimeri constând din reziduuri de zaharide, a căror masă moleculară variază de la 5000 la 30000 D. Moleculele unui astfel de polimer se leagă de antitrombina plasmatică - o secvență de pentasaccharidă definită.

Fig.1. Secvență pentasaccharidă structurală și funcțională de heparine.

Când heparina interacționează cu antitrombina, activitatea acesteia crește dramatic. Aceasta creează premisele pentru suprimarea cascadei reacțiilor de coagulare a sângelui, datorită cărora se realizează efectul anticoagulant al heparinei. Trebuie remarcat faptul că heparina "nefracționată" conține polimeri cu lungimi diferite ale lanțurilor. Mici molecule de heparină măresc efectul anticoagulant prin suprimarea activității factorului Xa, dar nu sunt capabili să mărească efectul antitrombinei, având drept scop inhibarea factorului de coagulare Pa. În același timp, heparine cu lanț lung cresc activitatea antitrombinei în raport cu factorul Pa. Heparinele, care activează antitrombina, alcătuiesc a treia parte din cele care formează heparina nefracționată.

Astfel, din punct de vedere chimic, LMWH sunt un amestec heterogen de glicozaminoglicani sulfați. Drogurile bazate pe LMWH au mai multe avantaje față de heparina nefracționată. Astfel, utilizarea lor poate fi prezice cu mai multă precizie efectul anticoagulant-doză, acestea sunt caracterizate prin biodisponibilitate ridicată atunci când se administrează subcutanat, de înjumătățire mai lungă, incidență scăzută a trombocitopenie, în plus, nu este nevoie pentru a determina în mod regulat timpul de coagulare sau timpul de tromboplastină parțial activată.

Fig. 2. Caracteristicile acțiunii anticoagulante a heparinei "nefracționate" (UFH) și a derivatelor sale cu greutate moleculară scăzută (LMWH)

Fraxiparine ®

Ingredient activ:

Conținutul

Grupa farmacologică

Clasificarea nozologică (ICD-10)

Imagini 3D

Compoziție și formă de eliberare

într-o blister 2 seringi de unică folosință de 0,3 ml; într-o cutie de 1 sau 5 blistere.

într-un blister, 2 seringi de unică folosință de 0,4 ml; într-o cutie de 1 sau 5 blistere.

într-un blister, 2 seringi de unică folosință de 0,6 ml; într-o cutie de 1 sau 5 blistere.

într-un blister, 2 seringi de unică folosință de 0,6 ml; într-o cutie de 1 sau 5 blistere.

în blister 2 seringi de unică folosință de 1 ml; într-o cutie de 1 sau 5 blistere.

Descrierea formei de dozare

Soluție transparentă, ușor opalescentă, incoloră sau galben deschisă.

trăsătură

Heparină cu greutate moleculară mică (LMWH).

Acțiune farmacologică

farmacodinamie

Calciul nadroparin este caracterizat printr-un factor anti-Xa mai mare comparativ cu factorul anti-IIa sau activitatea antitrombotică. Relația dintre cele două activități pentru nadroparin este de 2,5-4.

În doze profilactice, nadroparina nu determină o scădere pronunțată a timpului de trombină parțial activat (APTT).

În cursul tratamentului în perioada de activitate maximă, APTT poate fi extins la o valoare de 1,4 ori mai mare decât standardul. Această prelungire reflectă efectul antitrombotic rezidual al supraparinului calciu.

Farmacocinetica

Proprietățile farmacocinetice sunt determinate pe baza modificărilor în activitatea plasmatică a factorului anti-Xa. După injectarea s / c, aproape 100% din medicament este absorbit rapid. C_max în plasmă este atinsă între 3 și 4 ore, dacă se utilizează nadroparin calciu în modul de 2 injecții pe zi. Când se utilizează calciu nadroparin în mod 1 injecție pe zi_max realizat între 4 și 6 ore după administrare. Metabolismul apare în principal în ficat (desulfurare, depolimerizare). După injectarea s / c T_1/2 Activitatea factorului anti-Xa a heparinelor cu greutate moleculară mică este mai mare decât în ​​cazul heparinelor nefracționate și este de 3-4 ore.

În ceea ce privește activitatea factorului anti-IIa, atunci când se utilizează heparine cu greutate moleculară mică, acesta dispare din plasmă mai rapid decât activitatea factorului anti-Xa.

Excreția apare în primul rând prin rinichi, în forma inițială sau mai puțin modificată.

La pacienții vârstnici, deoarece funcția renală este redusă fiziologic, eliminarea încetinește. Aceasta nu afectează doza și modul de administrare a medicamentului cu un scop profilactic atât timp cât funcția renală a acestor pacienți rămâne în limite acceptabile, adică ușor deranjat.

Înainte de inițierea tratamentului cu LMWH, funcția renală a unui pacient în vârstă de peste 75 de ani ar trebui evaluată sistematic folosind formula Cockroft.

Insuficiență renală ușoară până la moderată (Cl> 30 ml / min): în unele cazuri, poate fi utilă monitorizarea nivelului activității factorului anti-Xa din sânge pentru a exclude posibilitatea supradozajului în timpul utilizării medicamentului.

Hemodializa: heparina cu greutate moleculară mică este injectată în linia arterială a buclei de dializă în doze suficient de mari pentru a preveni coagularea sângelui în bucla. În principiu, parametrii farmacocinetici nu se modifică, cu excepția cazului supradozajului, când trecerea medicamentului în circulația sistemică poate duce la o creștere a activității factorului anti-Xa asociată cu faza finală a insuficienței renale.

Indicatii medicament Fraxiparin

Prevenirea trombozei în timpul intervențiilor chirurgicale, coagularea sângelui în circulația extracorporeală în timpul hemodializei sau hemofiltrației, complicații tromboembolice la pacienții cu risc crescut de tromboză (cu insuficiență respiratorie și / sau cardiacă acută în unitatea de terapie intensivă).

Tratamentul tromboembolismului, anginei instabile și a infarctului miocardic fără un val Q.

Contraindicații

Hipersensibilitate (incluzând trombocitopenie) la fraxiparină sau alte maladii de căldură și / sau heparină din istorie; semne de sângerare sau risc crescut de sângerare asociate cu hemostază afectată, cu excepția sindromului DIC, care nu este cauzat de heparină; afectarea organelor organice, cu tendința de sângerare (de exemplu, ulcer gastric sau duodenal acut); răni sau intervenții chirurgicale asupra sistemului nervos central; endocardita septică.

Utilizare în timpul sarcinii și alăptării

Experimentele efectuate pe animale nu au arătat efectul teratogen al calciului nadroparin, totuși, în primul trimestru de sarcină, este preferabil să se evite prescrierea Fraxiparinei atât în ​​doză profilactică, cât și sub forma unui curs de tratament.

În timpul trimestrelor II și III de sarcină, Fraxiparin poate fi utilizat numai în conformitate cu recomandările medicului pentru prevenirea trombozei venoase (atunci când se compară beneficiile cu mama cu risc pentru făt). Cursul de tratament în această perioadă nu este utilizat.

Dacă există o întrebare privind utilizarea anesteziei epidurale, se recomandă, în măsura posibilului, suspendarea tratamentului profilactic cu heparină, cu cel puțin 12 ore înainte de anestezie.

Deoarece absorbția medicamentului în tractul gastrointestinal la nou-născuți este, în principiu, puțin probabilă, tratamentul cu Fraxiparin al mamei care alăptează nu este contraindicat.

Efecte secundare

Cel mai frecvent efect secundar este formarea unui hematom subcutanat la locul injectării. În unele cazuri, există apariția de noduli densi care nu înseamnă încapsularea heparinei, care dispar după câteva zile.

Doze mari de Fraxiparin pot provoca sângerări ale diferitelor site-uri și o ușoară trombocitopenie (tip I), care de obicei dispare în timpul terapiei ulterioare. Poate o creștere temporară moderată a enzimelor hepatice (ALT, AST).

Necroza cutanată și reacțiile alergice sunt rare. Au fost raportate mai multe cazuri de reacții anafilactice și trombocitopenie imună (tip II), combinate cu tromboză arterială și / sau venoasă sau tromboembolism.

interacțiune

Dezvoltarea hiperkaliemiei poate depinde de prezența simultană a mai multor factori de risc. Medicamente care cauzează hiperkaliemie: săruri de potasiu, diuretice cu economie de potasiu, inhibitori ECA, blocante ale receptorilor angiotensinei II, AINS, heparine (cu greutate moleculară mică sau nefracționată), ciclosporină și tacrolimus, trimetoprim. Riscul de hiperkaliemie crește odată cu combinarea fondurilor de mai sus cu Fraxiparin.

Utilizarea combinată a Fraxiparinei cu medicamente care afectează hemostaza, cum ar fi acid acetilsalicilic, AINS, antagoniști ai vitaminei K, fibrinolitice și dextran, conduce la o ameliorare reciprocă a efectului.

În plus, trebuie luat în considerare faptul că inhibitorii agregării plachetare (cu excepția acidului acetilsalicilic ca medicamente analgezice și antipiretice, adică la o doză de peste 500 mg): cardiologice și neurologice, beraprost, clopidogrel, eptifibatid, iloprost, ticlopidină, tirofiban cresc riscul de sângerare.

Dozare și administrare

P / C (cu excepția utilizării în procesul de hemodializă).

Acest formular este destinat adulților.

Nu puteți intra în / m!

1 ml de Fraciparin este echivalentă cu aproximativ 9 500 UI de activitate anti-Xa a nadroparinei.

Tehnica n / a Introducere

Este preferabil să se administreze pacientului într-o poziție predominantă, în țesutul subcutanat al centurii abdominale anterolaterale sau posterolarale, alternativ pe partea dreaptă și pe partea stângă.

Acul trebuie introdus perpendicular (și nu sub un unghi) în pliul de piele prins, ținut între degetul mare și degetul arătător până la sfârșitul injectării soluției. Seringile graduate sunt concepute pentru a ajusta doza în funcție de greutatea corporală a pacientului.

Prevenirea tromboembolismului în chirurgie

Aceste recomandări se aplică procedurilor chirurgicale efectuate sub anestezie generală.

Frecvența utilizării. 1 injecție pe zi.

Doza aplicată. Doza se datorează nivelului individual de risc, în funcție de greutatea corporală a pacientului și de tipul operației.

Situații cu risc moderat de trombogenitate. În operațiile chirurgicale care prezintă un risc trombogen moderat, precum și la pacienții fără risc crescut de tromboembolism, se obține o prevenire eficientă a bolii tromboembolice prin administrarea unei doze de 0,3 ml o doză de 2850 UI de activitate anti-Xa pe zi.

Injecția inițială trebuie administrată cu 2 ore înainte de operație.

Situații de risc trombogen. Operații pe șold și genunchi: doza de nadroparin depinde de greutatea corporală a pacientului. Introduceți o dată pe zi: 38 UI de activitate a factorului anti-Xa / kg înainte de operație, adică Cu 12 ore înainte de procedură, după operație, adică începând cu 12 ore după terminarea procedurii, apoi zilnic, până în a treia zi după operație, inclusiv; 57 UI activitate anti-Xa / kg, începând cu a patra zi după operație.

Dozele utilizate la pacienți, în funcție de greutatea corporală, sunt după cum urmează:

supradoză

Supradozarea accidentală cu s / la introducerea de doze mari de heparine cu greutate moleculară mică poate provoca sângerări.

În cazul ingerării - chiar și a unei doze masive - de heparină cu greutate moleculară mică (până acum nu sa observat), nu ar trebui să se aștepte consecințe grave, având în vedere absorbția foarte scăzută a medicamentului.

Tratament: cu puțină sângerare - întârziați administrarea următoarei doze.

În unele cazuri, se poate demonstra utilizarea sulfatului de protamină, având în vedere următoarele: eficacitatea sa este mult mai scăzută decât cea descrisă în legătură cu o supradoză de heparină nefracționată; raportul beneficiu / risc al sulfatului de protamină trebuie evaluat cu atenție, datorită efectelor secundare (în special șoc anafilactic).

Dacă se decide aplicarea unui astfel de tratament, neutralizarea se realizează prin administrarea lentă de sulfat de protamină.

Doza efectivă de sulfat de protamină depinde de: doza administrată de heparină (100 de unități antiheparinice de sulfat de protamină pot fi utilizate pentru neutralizarea activității de 100 UI de activitate a factorului anti-Xa al LMWH); timpul scurs după administrarea heparinei, cu posibila reducere a dozei de antidot.

Cu toate acestea, este imposibil să se neutralizeze complet activitatea factorului anti-Xa.

Mai mult, cinetica absorbției heparinei cu greutate moleculară mică poate face temporar această neutralizare și necesită fragmentarea dozei totale calculate de sulfat de protamină în mai multe injecții (2-4) distribuite pe parcursul unei zile.

Instrucțiuni speciale

În ciuda faptului că concentrația diferitelor medicamente cu heparine cu greutate moleculară mică este exprimată în unități internaționale ale activității factorului anti-Xa, eficiența lor nu se limitează la activitatea factorului anti-Xa. Înlocuirea regimului de dozare a unui LMWH cu altul este periculos și inacceptabil, deoarece Fiecare regim a fost testat prin studii clinice speciale. Prin urmare, este necesară o atenție specială și respectarea instrucțiunilor specifice de utilizare pentru fiecare medicament.

Risc de sângerare. Respectați regimurile terapeutice recomandate (doza și durata tratamentului). În caz contrar, pot apărea sângerări, în special la pacienții cu risc (vârstnici, pacienți cu insuficiență renală etc.).

S-au observat sângerări serioase: la pacienții vârstnici, în special în legătură cu slăbirea funcției renale cu vârsta; cu insuficiență renală; la pacienții cu o greutate corporală mai mică de 40 kg; dacă durata tratamentului este mai mare decât cea recomandată (10 zile); în cazul nerespectării condițiilor de tratament recomandate (în special, durata și stabilirea dozei pe baza greutății corporale pentru utilizarea cursului); când sunt combinate cu medicamente care cresc riscul de sângerare.

În orice caz, este necesar un control special la pacienții vârstnici și la pacienții care suferă de insuficiență renală, precum și la o durată de utilizare a medicamentului în decurs de 10 zile. În unele cazuri, poate fi utilă măsurarea activității factorului anti-Xa pentru a detecta acumularea medicamentului.

Riscul de trombocitopenie indusă de heparină (HIT). Dacă un pacient care primește tratament pentru LMWH (în doze sau doze profilactice) a observat: dinamica negativă a trombozei, pentru care pacientul este tratat, flebita, embolia pulmonară, ischemia acută a extremităților inferioare, infarctul miocardic sau accidentul vascular cerebral. manifestarea trombocitopeniei induse de heparină (HIT) și efectuarea imediată a unei analize a numărului de trombocite.

Utilizarea la copii. Datorită lipsei datelor, utilizarea LMWH la copii nu este recomandată.

Funcția de rinichi. Înainte de începerea tratamentului cu LMWH, este necesară monitorizarea funcției renale, în special la pacienții vârstnici cu vârsta peste 75 de ani. Clearance-ul creatininei se calculează utilizând formula Cockroft și pe baza greutății corporale reale a pacientului: la bărbați, creatinina Cl = (140 ani) × greutate corporală / (0,814 x creatinină serică) exprimând vârsta în ani, greutatea corporală în kg și creatinina serică în μmol / l (dacă creatinina este exprimată în mg / ml, înmulțită cu 8,8).

Pentru femei, această formulă este completată prin înmulțirea rezultatului cu 0,85.

Detectarea insuficienței renale severe (creatinina Cl de aproximativ 30 ml / min) constituie o contraindicație pentru utilizarea LMWH în forma cursului (vezi "Contraindicații").

Controlul numărului de trombocite

Datorită pericolului de a dezvolta HIT, este necesar să se controleze numărul de trombocite, indiferent de indicația de utilizare și de doza prescrisă. Numărătoarea numărului de trombocite se efectuează înainte de începerea tratamentului sau cel mai târziu în primele zile după începerea tratamentului și apoi de 2 ori pe săptămână pe tot parcursul tratamentului.

Diagnosticul HIT ar trebui să fie presupus dacă numărul de trombocite este de 3 și / sau dacă există o scădere a numărului de trombocite cu 30-50% față de analiza anterioară. Se dezvoltă în principal între 5 și 21 de zile după începerea tratamentului cu heparină (cu o frecvență maximă de aproximativ 10 zile).

Cu toate acestea, se poate manifesta mult mai devreme în prezența unui pacient cu antecedente de trombocitopenie asociate cu tratamentul cu heparină, în cazuri foarte rare și după 21 de zile. Colectarea unei astfel de anamneze trebuie efectuată sistematic în timpul interviului cu pacientul înainte de începerea tratamentului. În plus, riscul de HIT cu administrarea repetată de heparină poate persista timp de mai mulți ani sau chiar nedefinit (vezi "Contraindicații").

În orice caz, apariția GIT este o situație de urgență și necesită consultări cu un specialist. Orice scădere semnificativă a numărului de trombocite (30-50% din valoarea inițială) ar trebui considerată ca un semnal de alarmă chiar înainte de atingerea valorilor critice. În cazul unei scăderi a numărului de trombocite, trebuie să: verificați imediat numărul de trombocite.

Suspendați administrarea de heparină, dacă aceasta este confirmată sau detectată de acest control, în absența altor motive evidente.

Colectați o probă de sânge într-un tub de citrat pentru un studiu de agregare a trombocitelor in vitro și o teste imunologică. Cu toate acestea, în astfel de situații, măsurile urgente nu depind de rezultatele acestor analize, deoarece aceste analize sunt efectuate doar de câteva laboratoare specializate și, în cel mai bun caz, rezultatele pot fi obținute abia după câteva ore. În ciuda acestui fapt, ar trebui efectuate teste pentru a stabili un diagnostic precis al complicațiilor, deoarece cu continuarea tratamentului cu heparină, riscul de tromboză este foarte mare.

Pentru a efectua prevenirea și tratamentul complicațiilor trombotice ale HIT.

Dacă se manifestă complicația, este necesar să se continue tratamentul anticoagulant, heparina trebuie înlocuită cu o altă clasă de medicamente antitrombotice: danaparoid de sodiu sau hirudină, prescris în doze profilactice sau terapeutice, în funcție de situație.

Înlocuirea antagoniștilor de vitamină K poate fi efectuată numai după normalizarea numărului de trombocite datorită riscului de creștere a efectului trombotic.

Înlocuirea heparinei cu un antagonist al vitaminei K. În acest caz, monitorizarea clinică și de laborator ar trebui întărită pentru a monitoriza efectele antagonistului vitaminei K.

Deoarece efectul complet al antagonistului de vitamina K nu apare imediat, heparina trebuie continuată să fie administrată într-o doză echivalentă, atâta timp cât este necesar să se atingă nivelul INR necesar în două teste consecutive.

Controlați activitatea factorului anti-Xa. Deoarece majoritatea studiilor clinice care au demonstrat eficacitatea LMWH au fost efectuate în doze stabilite ținând cont de greutatea corporală a pacientului și fără un control special al laboratorului, valoarea acestui tip de control pentru evaluarea eficacității LMWH nu a fost stabilită. Totuși, monitorizarea prin determinarea activității factorului anti-Xa poate fi utilă pentru riscul de sângerare în anumite situații clinice, adesea asociate cu un risc de supradozaj.

Aceste situații se pot referi la indicații privind utilizarea LMWH la curs în legătură cu dozele aplicate în caz de insuficiență renală slabă și moderată (Cl calculat folosind formula Cockroft, 30-60 ml / min): într-adevăr, spre deosebire de heparina standard nefracționată, LMWH este derivat în principal rinichii și afectarea funcției renale pot duce la supradozaj relativ. În ceea ce privește insuficiența renală severă, este o contraindicație pentru utilizarea LMWH în regimul cursului de schimb (vezi "Contraindicații"); cu greutate corporală extremă (greutate corporală redusă sau chiar epuizare, obezitate); cu sângerări inexplicabile.

Cu toate acestea, controlul de laborator nu este recomandat atunci când se utilizează doze profilactice, dacă tratamentul LMWH corespunde recomandărilor (în special în funcție de durată) și în timpul hemodializei.

Pentru a identifica eventualele cumulări după re-injectare, se recomandă să se ia sânge de la un pacient ori de câte ori este posibil cu activitatea maximă a medicamentului (în conformitate cu datele disponibile), și anume:

aproximativ 4 ore după a treia injecție, dacă medicamentul este utilizat sub forma a două injecții s / c pe zi sau la aproximativ 4 ore după a doua injecție, dacă medicamentul este utilizat sub forma unei injecții s / c pe zi.

Reevaluarea activității factorului anti-Xa pentru a măsura nivelele serice de heparină - la fiecare 2 sau 3 zile - trebuie luată în considerare de la caz la caz, în funcție de rezultatele analizei anterioare, modificând doza LMWH, dacă este necesar.

Pentru fiecare LMWH și pentru fiecare regim terapeutic, activitatea factorului anti-Xa generat este diferită.

În conformitate cu indicațiile și în funcție de datele disponibile, activitatea medie a factorului anti-Xa (± deviația standard) observată în a patra oră după administrarea nadroparinei în doză:

83 UI / kg sub formă de două injecții pe zi a fost de 1,01 ± 0,18 UI

168 UI / kg ca o singură injecție pe zi, a fost de 1,34 ± 0,15 UI

Valoarea medie a fost observată în timpul studiilor clinice pentru determinarea activității factorului anti-Xa, efectuată utilizând metoda cromogenică (amidolitică).

Timp de tromboplastină parțială activată (APTT). Unele LMWH prelungesc moderat APTT-ul. (Fără relevanță clinică).

Anestezia spinală / epidurală în cazul utilizării profilactice a LMWH. Atunci când se utilizează LMWH, precum și alte anticoagulante, în timpul anesteziei spinoase sau epidurale, au existat cazuri rare de hematom intraspinal care au dus la paralizie pe termen lung sau persistentă.

Riscul hematomului intraspinal pare să fie mai mare cu un cateter epidural decât cu anestezia spinală.

Riscul acestei complicații rare poate crește odată cu utilizarea prelungită a unui cateter epidural după intervenție chirurgicală.

Dacă tratamentul preoperator al LMWH este necesar (imobilizarea prelungită, trauma) și beneficiile anesteziei spinale sunt evaluate cu atenție, această tehnică poate fi aplicată unui pacient care a primit o injecție LMHH înainte de intervenția chirurgicală, dacă există o perioadă de cel puțin 12 ore între injectarea de heparină și injectarea anesteziei spinale Datorită riscului de hematom intraspinal, este necesară o monitorizare neurologică atentă.

În aproape toate cazurile, tratamentul profilactic al LMWH poate fi inițiat în 6-8 ore după aplicarea anestezicului sau prin îndepărtarea unui cateter, cu monitorizare neurologică.

O atenție deosebită este necesară în cazul asocierii cu alte medicamente care afectează hemostaza (și anume AINS, acid acetilsalicilic).

Nu afectează capacitatea de a conduce vehicule și de a lucra pe mașini.

Utilizarea sistemului de protecție a acului: după injecție, aplicați sistemul de siguranță pentru seringa Fraxiparin. Ținând seringa folosită într-o mână peste carcasa de protecție, cu cealaltă mână trageți suportul pentru a elibera zăvorul și glisați capacul pentru a proteja acul până când acesta se apasă. Acul utilizat este complet protejat.

producător

Sanofi Winthrop Industry, Franța.

Condiții de depozitare a medicamentului Fraxiparin

A nu se lăsa la îndemâna copiilor.

Heparine moleculare scăzute în tratamentul condițiilor critice

I.Ye.Nikitsky, SVObolensky (Departamentul de Anesteziologie și Resuscitare, MAPO, Sankt Petersburg)

În anii '70, sa constatat că prin modificarea proprietăților fizico-chimice ale heparinei obișnuite este posibilă îmbunătățirea semnificativă a spectrului efectelor sale farmacologice, deoarece numai aproximativ 1/3 din moleculele de heparină determină activitatea anticoagulantă. În a doua jumătate a anilor '80, mai multe companii farmaceutice au creat diverse medicamente cu heparine cu greutate moleculară mică (ardeparin, dalteparin, nadroparin, parnaparin, reviparină, tinaparină, certoparină, enoxaparină). Pentru a obține heparine cu greutate moleculară mică, se utilizează metode de depolimerizare chimică sau enzimatică a heparinei convenționale. Preparatele comerciale de heparine cu masă moleculară mică au o masă moleculară de la 4000 la 6500 daltoni. Heparinele cu greutate moleculară scăzută (LMWH) se disting de heparină normală prin capacitatea lor scăzută de a cataliza inactivarea trombinei (IIa) în comparație cu inactivarea factorului Xa. În heparina normală, raportul de activitate față de factorii Xa și IIa este 1: 1, în preparatele comerciale de LMWH acest raport este cuprins între 2: 1 și 4: 1. Sărurile de sodiu ale heparinelor după administrare subcutanată rareori cauzează dezvoltarea hematoamelor subcutanate decât sărurile de calciu.

Activitatea biologică a heparinei este dependentă de lungimea moleculelor lor: fracțiile cu masă moleculară mare de heparină inhibă în mod egal activitatea atât trombină și f.Xa, fracția cu masă moleculară mică (greutate moleculară mai mică de 5.400 daltoni) au doar activitate anti-f.Xa.

Se stabilește că efectul antitrombotic al AT-III depinde de capacitatea sa de a inhiba activitatea lui Xa, decât de capacitatea sa de a inhiba activitatea trombinei. Prin urmare, efectul anticoagulant al fracțiunilor de heparină cu greutate moleculară scăzută și înaltă ar trebui să fie teoretic același, dacă aceștia catalizează în mod egal inactivarea F xa de către antitrombina III. Fracțiunile cu greutate moleculară scăzută de heparină au o activitate anticoagulantă mare, în ciuda faptului că ele nu măresc APTT, care este de obicei folosit pentru a evalua activitatea biologică a preparatelor de heparină obișnuită. Cu toate acestea, utilizarea LMWH este asociată cu o creștere scăzută, dar statistic semnificativă a sângerării.

Enoxaparina (Clexane, Lovenox) este o heparină cu greutate moleculară mică dezvoltată de departamentul de cercetare și implementare al Rhone Poulenc Rorer. Medicamentul este produs prin depolimerizarea controlată a esterului benzilic al heparinei și conține lanțuri scurte de mucopolizaharidă cu o greutate moleculară medie de 4500 daltoni. Enoxaparina a fost concepută pentru a maximiza efectul antitrombotic, astfel încât riscul de sângerare să fie redus la minimum. Enoxaparina de două ori mai eficace ca heparina si de trei ori mai eficient decât dextran 70, atunci când reducerea frecvenței trombozei venelor profunde ale membrelor inferioare, în cazurile cu risc ridicat, are o mare afinitate pentru AT-III și are un mecanism dublu de actiune pe cascada de coagulare a sângelui. Ca și heparina enoxaparina inhibă trombina, dar acționează și asupra protrombinazei (de exemplu, Xa, f. V, calciu și fosfolipid). Enoxaparina nu afectează în mod semnificativ activitatea funcțională a plachetelor, care are o importanță clinică, deoarece: Se crede că interacțiunile heparin-plachetare contribuie la efectele secundare asociate sângerării și trombozei. Există o ipoteză că activitatea antitrombotică a heparinelor este asociată cu inhibarea f. Xa, iar activitatea hemoragică se datorează efectului asupra f.IIa.

Enoxaparina constă dintr-un amestec de mici fragmente de mucopolizaharidă și are o greutate moleculară de 45.000 daltoni.

Procesul de producție și sursa de heparină joacă un rol în proprietățile LMWH, afectând siguranța derivatelor heparinei (de exemplu, heparina de la un taur provoacă mai frecvent trombocitopenia). Enoxaparina se obține din membrana mucoasei hepatice intestinale de porc. Se dezvoltă sub formă de sare de sodiu, deoarece în această formă adsorbția este cea mai mare după injectarea subcutanată, diferențele de sensibilitate individuală sunt cele mai scăzute. Enoxaparina conține 31,2% lanțuri scurte cu greutate moleculară mai mică de 2500 daltoni.

Proprietățile biologice ale enoxaparinei

Enoxaparina are activitate similară heparinei în inhibarea f.Xa, dar activitatea sa de inhibare a f.IIa este redusă. Enoxaparina inhibă complexul de protrombinază, blocând formarea de trombină și inhibă direct trombina. Enoxaparina nu are aproape nici un efect semnificativ asupra funcției plachetare, se leagă mai slab la celulele endoteliale, ceea ce duce la o scădere a acțiunii hemoragice și îmbunătățește biodisponibilitatea în comparație cu heparina.

Sa demonstrat că 1 mg de enoxaparină are aceeași activitate anti-Xa ca și 0,67 mg nefracționată (NG). După injectarea subcutanată a enoxaparinei, aproape toată activitatea anti-Xa este disponibilă pacientului, în timp ce cu injecția subcutanată de NG, numai 1/3 din activitatea anti-Xa este eficientă. Activitatea anti-lla de 1 mg de enoxaparină este egală cu activitatea de 0,16 mg de NG. Acest efect al enoxaparinei asupra trombinei este asociat cu un efect mai slab asupra timpului parțial activat al tromboplastinei (APTT). Activitatea anticoagulantă a enoxaparinei de 1 mg este aproximativ echivalentă cu acțiunea a 0,107 mg de NG atunci când acționează de-a lungul căii interne de coagulare.

Când procesul de coagulare este declanșat de-a lungul căii exterioare, efectul principal al heparinei este asociat cu blocarea activității catalitice a trombinei. Enoxaparina inhibă nu numai activitatea trombinei, dar previne formarea de noi molecule de trombină. Liniile scurte de enoxaparină nu afectează în mod direct trombina, ci inhibă numai complexul de protrombinază.

Standardul internațional de enoxaparină utilizat pentru determinarea activității biologice în timpul producției este după cum urmează:

1 mg de enoxaparină conține inhibitor 100ME, f.Xa, inhibitor 27ME f.IIa, inhibitor de coagulare 32ME.

Sa constatat că NG induce agregarea plachetară la concentrații de la 0,25 până la 100 μg / ml, iar enoxaparina nu determină agregarea plachetară la concentrații sub 2,5 μg / ml, ceea ce duce la scăderea trombocitopeniei, ceea ce duce la tromboză și hemoragie.

NG în concentrații care inhibă aproape complet formarea trombinei în plasmă slab plachetară cauzează doar o întârziere în formarea trombinei în plasmă bogată în plachete, fără a avea un efect vizibil asupra cantității de trombină formată. Acest lucru poate fi explicat prin eliberarea factorului 4 al trombocitelor (TF4) de la trombocite activate, care inhibă heparina. Enoxaparina nu numai că provoacă o întârziere, dar inhibă, de asemenea, formarea de trombină în plasmă bogată în plachete, ceea ce implică o sensibilitate mai scăzută a enoxaparinei la TF4. Lanțurile scurte de enoxaparin se leagă la TF4 și o neutralizează. Lanturile lungi inhibă trombina. Enoxaparina inhibă complexul de protrombinază (care include F. Xa), inhibă formarea trombinei și, de asemenea, inactivează direct trombina. Inhibarea activității protrombinazei prin acțiunea enoxaparinei diferă de activitatea anti-Xa, care constă pur și simplu în efectul compusului asupra factorului izolat și nu asupra întregii imagini in vivo (Hemker, 1987).

Enoxaparina mai slabă se leagă de celulele endoteliale umane, le inhibă mai slab.

Nu afectează agregarea plachetară cauzată de ADP, adrenalină, colagen și acid arahidonic (Walenga, 1985).

Inhibitorul căii factorului de țesut (IPTP) este un factor de coagulare de-a lungul căii externe care a fost studiat în mod activ în ultimii cinci ani. IPTP poate acționa pe calea factorului de țesut în două etape: în primul rând, se leagă și inactivează F. Xa și apoi leagă și inhibă complexul TF-TF / F.VIIIa cu formarea complexului inhibitor cuaternar TF-F.VIIIa / IPTP-F.Xa. Enoxaparina, precum și heparina, au demonstrat că determină rapid eliberarea IPTP după administrare intravenoasă și subcutanată (Drugs, 1992).

Farmacologie experimentală a medicamentului

La primate, sa constatat că activitatea anti-Xa din plasmă este mai mare și mai stabilă după injectarea subcutanată de enoxaparină de 1 mg / kg în comparație cu administrarea de 1 mg / kg de heparină nefracționată. La 12 și 24 de ore după injectare, activitatea anti-Xa este detectată în plasmă, ceea ce nu se observă la administrarea de heparină. La primate, sa demonstrat că administrarea subcutanată a trei doze diferite de enoxaparină (50, 100 și 200 UI anti-Xa / kg) conduce la manifestarea activităților anti-Xa și anti-lla dependente de doză; totuși, activitatea anti-Xa a fost mai mare decât activitatea anti-lla.

La iepuri, sa arătat că injecțiile intravenoase cu aceleași doze de heparină nefracționată și enoxaparină conduc la aceleași niveluri ale activității plasmatice anti-Xa; totuși, enoxaparina a indus o activitate anti-lla mai mică.

Când a fost administrat subcutanat câinilor 2,5 mg / kg, enoxaparina a avut același efect antitrombotic ca și administrarea subcutanată a heparinei de 10 mg / kg. Administrarea de enoxaparină de 1 mg / kg timp de 24 de ore a fost însoțită de un efect antitrombotic mai pronunțat și mai prelungit decât aceeași doză de heparină în greutate. Totuși, cu injecție intravenoasă în același model experimental, valoarea ED50 pentru enoxaparină a fost mai mare decât pentru heparină (45 μg / kg față de 30 μg / kg).

Activitatea antitrombotică a enoxaparinei a fost studiată în experimente privind circulația extracorporeală la ovine. Mai mult decât atât, enoxaparina și heparina sunt la fel de eficiente în prevenirea coagulării în condiții extracorporale.

Farmacocinetica encoxaparinei

Nu există o metodă directă directă pentru evaluarea nivelului de heparină sau enoxaparină din sânge. Farmacocinetica enoxaparinei a fost investigată pentru efectul acesteia asupra factorilor de coagulare (f.Xa sau f.IIa) sau asupra testelor de coagulare generală (APTT). Biodisponibilitatea enoxaparinei este mai mare de 90%, iar heparina obișnuită este de 15-30%. La injectările subcutanate de enoxaparină, timpul de înjumătățire plasmatică este de 2-3 ori mai mare comparativ cu aceeași doză de heparină și durata sa de viață în sânge este mai lungă (Does et al., 1985).

După injectarea subcutanată a enoxaparinei la om, activitatea anti-Xa este maximă după 3-4 ore, magnitudinea vârfului activității depinde de doza medicamentului. Studiul variațiilor individuale în cinetica enoxaparinei a arătat o stabilitate ridicată a biodisponibilității medicamentului în absența totală a fluctuațiilor individuale, în timp ce biodisponibilitatea heparinei este individuală și variază considerabil. Fragmentele de enoxaparină cu activitate anti-Xa nu trec prin peretele vaselor.

Timpul de înjumătățire al activității anti-Xa a enoxaparinei este de 4 ore și nu depinde de doză. Timpul de înjumătățire al activității anti-Xa a heparinei cu injecție iv este de aproximativ 1 oră și este dependent de doză. Timpul de înjumătățire al activității anti-lla în enoxaparină este de aproximativ 2 ore, ceea ce conduce la o creștere a raportului anti-Xa / anti-lla în timp după injecție.

In vivo și in vitro, s-a arătat că legarea heparinei și a fragmentelor acesteia la endoteliul vascular neutralizează activitățile anti-Xa și anti-lla. Cu cât greutatea moleculară este mai mare, cu atât este mai mare legătura cu endoteliul vascular.

Pe baza studiului efectului enoxaparinei la nivelul proteinei C și a activatorului de plasminogen tisular (TAP) pentru a determina acțiunea profibrinolitică a LMWH, sa constatat că în cazul administrării iv medicamentul nu afectează nivelul proteinei C, dar a existat o creștere semnificativă a TAP la acei pacienți care au fost injectați doze mai mari de 7500 unități de activitate anti-Xa (aproximativ 60-80 mg de enoxaparină). Activitatea TAP a fost maximă după 3 ore și a revenit treptat la normal în 24 de ore. În cazul administrării subcutanate, medicamentul nu a afectat proteina C sau TAP în primele 24 de ore. Cu injecții continue, a apărut o creștere a TAP, iar nivelul proteinei C a rămas neschimbat (Waleng et al., 1994). Aceste date indică faptul că enoxaparina este capabilă să faciliteze mecanismul de eliberare endotelială, ceea ce duce la o creștere semnificativă a fluxului de sânge TAP, ceea ce aduce o anumită contribuție la efectul antitrombotic al medicamentului.

Heparina și enoxaparina au același efect inhibitor asupra formării trombinei în plasmă slab plachetară. În contrast, administrarea subcutanată de enoxaparină la o doză de 1 mg / kg a inhibat semnificativ activarea protrombinei în timpul coagulării sângelui complet, ceea ce nu a fost observat în cazul utilizării heparinei subcutanate normale. Aceasta sugerează că heparina este expusă la componenta plachetară, care poate fi TF4 (Bar et al., 1996).

Enoxaparina în practică

La pacienții cu risc crescut de tromboză și tromboembolism, injecțiile subcutanate cu enoxaparină înainte de intervenție chirurgicală, cu continuarea tratamentului până la reținerea completă a patului sau ca hemostază, pot asigura prevenirea acestor complicații. După intervențiile chirurgicale în doza optimă subcutanată de 20 sau 40 mg o dată pe zi, începând cu 2 ore înainte de operație, enoxaparina a fost la fel de eficace ca și heparina subcutanată la o doză de 5000 UI de două sau trei ori pe zi.

Într-un studiu (Sugex., 1985), enoxaparina în doze de 60, 40 și 20 mg a fost comparată cu administrarea subcutanată de heparină la o doză de 5000 UI de trei ori pe zi, cu prima injecție cu 2 ore înainte de intervenția chirurgicală și sa concluzionat că administrarea de 40 mg o dată pe zi se caracterizează prin cel mai mare raport de eficacitate / siguranță în prevenirea trombozei venoase profunde (DVT) la nivelul extremităților inferioare. Există o concluzie că administrarea s / c de 40 mg este la fel de eficace ca și administrarea s / c de 20 mg de două ori pe zi (Barsotti., 1994). Frecvența sângerării a fost în grupul în care au fost administrate 20 mg, 1,3% și 2% în grupul cu 40 mg. Hematomii de rană au apărut la 1,3% și respectiv 1,4% la pacienți (Sugex., 1985).

Studiul (Farkas et al., 1993) a arătat că enoxaparina s / c 20 mg înainte de intervenție chirurgicală și 40 mg zilnic după operație asigură aceeași siguranță și eficacitate ca heparina nefracționată într-o doză de 5000 - 7500 UI de două ori pe zi. zi după intervenția chirurgicală pentru prevenirea TVP după intervenția chirurgicală vasculară reconstructivă.

La hemodializă, pacienții sunt expuși la două tipuri de risc - coagularea sângelui în circulația hemodializată și o creștere a riscului hemoragic datorată utilizării anticoagulantelor. La o doză de 1 mg / kg sub formă de bolus de administrare iv înainte de intervenție chirurgicală, acesta oferă cel mai bun raport de eficacitate / siguranță. La pacienții cu risc crescut de sângerare, în doze de 0,5-0,75 mg / kg, enoxaparina este cea mai eficientă și este cel mai bine tolerată, spre deosebire de heparină, care necesită o injecție IV bolusă inițială, urmată de perfuzie pe toată durata hemodializei., 1995).

În studiul (Ruzol et al., 1994), pentru a determina doza optimă eficientă de enoxaparină la începutul sesiunii, au fost administrate doze de bolus de 0,75, 1,0, 1,25 mg / kg. Fiecare sesiune a durat 4 ore. Eficacitatea antitrombotică a enoxaparinei a fost ridicată, toate sesiunile au fost efectuate timp de 4 ore fără coagulare în dispozitiv și nu au necesitat re-injectarea enoxaparinei. Numărul și dimensiunea inelurilor fibrinice și a depozitelor în sistemul de dializă au scăzut cu doza crescătoare, în special între prima și a patra oră la o doză de 0,75 mg / kg. Au fost absente complicațiile hemoragice în timpul și după sesiunea de dializă. Timpul de comprimare al locurilor de puncție a variat de la 4,3 la 6 minute în trei grupe. Scorul APTT nu a arătat o coagulare redusă reziduală la doze de 0,75 sau 1 mg / kg. Cu toate acestea, la 50% dintre pacienții cărora li sa administrat 1,25 mg / kg, APTT a crescut moderat.

Activitatea anti-Xa a fost semnificativ crescută statistic, odată cu creșterea dozei, conform datelor obținute la ora 4: 0,75 mg / kg - 5,2 μg / ml; 1 mg / kg - 6,8 pg / ml; 1,25 mg / kg - 8,7 pg / ml. Date similare au fost obținute pentru activitatea anti-lla în timpul celei de-a patra ore: 0,75 mg / kg - 4,0 μg / ml; 1 mg / kg - 5,6 μg / ml; 1,25 mg / kg - 7,8 μg / ml. Raportul doză-răspuns a fost liniar pentru acești parametri ai activității biologice. Cel mai bun raport de siguranță / activitate este obținut la o doză de 1 mg / kg (Buffort, Ruzol, Denilet., 1994).

Utilizarea enoxaparinei pentru hemofiltrarea prelungită timp de 15 și 60 de zile de injecții continue cu enoxaparină în doze de 0,4-0,6 mg / kg / zi a permis hemofiltrarea eficientă fără complicații hemoragice (Lorencyni., 1992).

Într-o serie de articole privind utilizarea enoxaparinei în operațiile de hemocorrecție extracorporeală, se poate concluziona că este bine tolerată chiar și la pacienții cu risc hemoragic crescut. Doza recomandată este de 1 mg / kg, în cazul unui risc hemoragic crescut de 0,5-0,75 mg / kg, bolusul este injectat în sânge înainte de operație, calculat timp de 4 ore și apoi? o parte din doză în fiecare oră în care durează ședința (Ruzol, Gyrnuar., 1994). Coagularea completă în aparat a survenit în 0,6% din cazuri, iar hemoragiile au apărut în 0,2% din cazuri.

Un studiu privind utilizarea enoxaparinei în doze mari (1 până la 2,2 mg / kg / zi pentru două injecții subcutanate) în tratamentul embolismului pulmonar și TVP la extremitățile inferioare (Ganvje., 1992) a concluzionat că la o doză de 2 mg / kg / zi enoxaparină subcutanată fără ajustarea dozelor sau teste de laborator este eficientă și sigură pentru tratamentul trombozei diagnosticate.

Un grup de cercetători TYPENOX a comparat doza fixă ​​subcutanată de enoxaparină cu o doză intravenoasă specifică de heparină nefracționată, utilizată ca perfuzie constantă IV timp de 10 zile în tratamentul a 134 pacienți cu tromboză venoasă proximală. Pacienții din grupul heparină (n = 67) au primit o perfuzie constantă de 500 UI / kg / 24 de ore de heparină sodică pentru a menține APTT în intervalul de 1,5 până la 2,5 ori mai mare decât intervalul normal. Pacienții din grupul enoxaparin (n = 67) au primit 1 mg / kg de enoxaparină subcutanat la fiecare 12 ore. Liza semnificativă sau moderată a THV a apărut la 60% dintre pacienții din grupul cu enoxaparină și numai la 31% dintre pacienții din grupul cu heparină nefracționată. Cel mai bun efect clinic al enoxaparinei nu a fost însoțit de creșterea numărului de hemoragii extinse. Au fost observate mici hemoragii (peteciale) cu utilizarea enoxaparinei mai des decât cu heparina. Efectele anticoagulante adecvate și prelungite pot fi obținute prin injectarea subcutanată a enoxaparinei în doze adaptate la greutatea pacientului (1 mg / kg de două ori pe zi după 12 ore). Se demonstrează că, la câteva ore după întreruperea perfuziei cu heparină, atunci când efectul factorului dăunător persistă, procesul trombotic este reactivat în zona afectată (Cohen M., Demers C., Gurfinkel EP., 1997).

În dozele utilizate pentru prevenirea trombozei venoase, enoxaparina nu are aproape niciun efect asupra timpului de sângerare, VSC, APTT, nu afectează agregarea plachetară. Medicamentul este ușor metabolizat în ficat, excretat în principal în urină neschimbată. Valoarea maximă a activității anti-Xa a medicamentului în plasmă este atinsă după 3-5 ore și este determinată prin administrare subcutanată în decurs de 24 de ore după o singură injecție. Timpul de înjumătățire prin eliminare este de aproximativ 4 ore, dar la persoanele în vârstă și la pacienții cu insuficiență renală poate crește până la 5-7 ore. În timpul hemodializei, eliminarea enoxaparinei nu se modifică. La numirea LMWH se poate dezvolta trombocitopenie imuno-alergică, care poate apărea între 5 și 21 de zile de tratament. Cu o scădere a numărului de trombocite cu 30-50% din valoarea inițială ar trebui să oprească tratamentul cu enoxaparină. Enoxaparina trebuie administrată cu prudență în cazurile cu risc potențial de sângerare, hipocoagulare și la pacienții cu afecțiuni hepatice severe.

În primele zile de tratament cu enoxaparină poate să apară trombocitopenie tranzitorie asimptomatică moderată. Poate creșterea asimptomatică și reversibilă a numărului de trombocite, creșterea nivelurilor de transaminaze hepatice.

În caz de supradozaj cu administrare intravenoasă, subcutanată, extracorporeală, sunt posibile complicații hemoragice. Cu toate acestea, chiar și la doze mari, protamina nu neutralizează complet activitatea anti-Xa (maxim 60%). La hemodializă, enoxaparina se administrează inițial la o doză de 1 mg / kg pentru o procedură de 4 ore. Pentru pacienții cu risc crescut de sângerare, doza este redusă la 0,5-0,75 mg / kg. Cu semne de depunere a fibrinei și amenințarea cu tromboza sistemului, pot fi administrate suplimentar 0,5-1 mg / kg cu o procedură mai lungă. Enoxaparina trebuie utilizată sub control apropiat clinic și de laborator (E. Young și colab., Thombosis and Haemostasis, 1993).

Caracteristicile aplicării practice a enoxaparinei

Heparinele cu greutate moleculară scăzută nu ar trebui să se schimbe unul pe altul, având în vedere diferențele în procesul lor de producție, greutatea moleculară, activitatea specifică anti-Xa, unitățile și dozele.

Sunt descrise cazuri rare de hematom maduvei spinarii cu utilizarea enoxaparinei in prezenta anesteziei spinoase / epidurale cu dezvoltarea unei paralizii persistente sau ireversibile. Riscul acestei complicații este mai mare atunci când se utilizează catetere epidurale după intervenția chirurgicală.

Enoxaparina nu poate fi administrată intramuscular.

Riscul de trombocitopenie indusă de heparină poate persista de mai mulți ani. Numirea enoxaparinei în astfel de cazuri trebuie făcută cu prudență.

Enoxaparina trebuie utilizată cu prudență în condiții care implică un risc crescut de sângerare, în asociere cu salicilate, medicamente antiinflamatoare nesteroidiene, glucocorticoizi, trombolitice, dextrani.

Durata obișnuită a tratamentului este de 5-10 zile, în ortopedie, eficacitatea tratamentului cu enoxaparină la o doză de 0,5 mg / kg o dată pe zi timp de trei săptămâni a fost dovedită. În tratamentul trombozei venoase profunde, embolmul pulmonar enoxaparina se administrează subcutanat la o doză de 1,5 mg / kg de greutate corporală o dată pe zi sau de 1 mg / kg de două ori pe zi. Terapia se efectuează până când se obține un efect anticoagulant suficient.

Compararea enoxaparinei cu heparina normală la pacienții chirurgicali

În studiul multicentric "Genox", 892 pacienți au fost implicați în operații abdominale, ginecologice, urologice și toracice. Bolile oncologice au fost observate la 30% dintre pacienți. Enoxaprisina a fost administrată în doze de 60, 40 și 20 mg o dată pe zi. Prima injecție a fost administrată cu 2 ore înainte de operație. Comparația a fost efectuată cu heparină nefracționată la o doză de 5000 UI, care a fost administrată subcutanat înainte de operație timp de 2 ore și apoi la fiecare 8 ore pentru următoarele 7 zile. Testele au fost efectuate pentru a stabili raportul maxim de eficacitate și risc, pentru a determina frecvența complicațiilor hemoragice în fiecare grup.

În toate studiile, cu toate dozele de enoxaparină AChTV și numărul de celule sanguine nu diferă în diferite grupuri, cu excepția numărului de eritrocite din grupul care a primit enoxaparină 60 mg subcutanat. Activitatea anti-Xa după intervenție chirurgicală a fost de 5,1-7,0, 3-4,2, 1,3-2,0 μg / ml de plasmă la pacienții tratați cu 60, 40 și respectiv 20 mg de enoxaparină. În contrast, activitatea plasmatică la pacienții care au primit heparină obișnuită a fost sub 0,2 μg / ml. Se remarcă faptul că enoxaparina a fost foarte eficace în operațiile urologice. Numărul de hematoame la nivelul plăgii nu a fost statistic semnificativ diferit în grupurile UFG și LMWH, dar cu cât doza de enoxaparină a crescut, numărul acestora a crescut. În una din clinici, hematoamele rana au apărut la 33% dintre pacienții cărora li sa administrat enoxaparină în doze de 40-60 mg.

S-a stabilit că doza optimă de enoxaparină în chirurgia generală este de 20 sau 40 mg și enoxaparina la o doză de 20 mg este la fel de eficientă ca și heparina nefracționată la o doză de 5000 UI de trei ori pe zi. La pacienții care au primit enoxaparină, activitatea amidolitică anti-Xa în plasmă a fost semnificativ mai mare decât în ​​grupul de heparină obișnuită.

În grupul de pacienți cărora li sa administrat enoxaparină 60 mg, au existat cazuri de complicații sistemice hemoragice, care au necesitat anularea tratamentului suplimentar cu enoxaparină (Samama M., Combe S., 1988).