Inhibitori directi ai trombinei

Inhibitori directi de trombină în tratamentul sindroamelor coronariene acute

OY Kudryashov
Departamentul de Cardiologie și Terapie Generală, UC, Centrul Prezidențial al Federației Ruse

Rolul central în patogeneza infarctului miocardic acut, angina instabilă și reocluzia după angioplastia coronariană coronariană percutanată (PTCA) se joacă prin tromboză coronariană.

Anticoagulantele directe (heparine și heparinoide), utilizate în prezent în tratamentul sindroamelor coronariene acute, au o serie de limitări semnificative. În primul rând, heparina, derivații și analogii acesteia neutralizează trombina și alți factori ai sistemului de coagulare a sângelui numai în prezența unui cofactor, antitrombina II I, a cărui nivel este redus la pacienții cu deficiență ereditară și în multe alte boli și condiții (în special, doze mari de heparină normală). În al doilea rând, heparina poate fi inactivată prin factorul plachetar 4, heparinază, monomeri fibrină, vitronectină, vibronectină și alte proteine ​​plasmatice. În al treilea rând, heparina este un amestec eterogen de molecule cu efecte biologice diferite, ceea ce conduce la variabilitatea parametrilor anticoagulanți și la eficiența redusă. În al patrulea rând, heparina nu are capacitatea de a inactiva trombina asociată cu cheagul fibrinic, ceea ce se pare că se datorează modificărilor conformaționale care apar în molecula de trombină în timpul legării sale la fibrină, în timp ce centrul de legare al trombinei la complexul de heparină-antitrombină III devine inaccesibil pentru contact. În procesul de terapie trombolitică, se eliberează trombina, care este asociată cu un cheag de fibrină, formarea trombinei crește, ceea ce reprezintă una din cauzele retrombozei. Terapia cu doze mari de heparină este asociată cu un risc crescut de sângerare, cauzele cărora sunt efectul negativ al heparinei asupra funcției plachetare și creșterea permeabilității vasculare ca urmare a tratamentului cu heparină.

În ultimii ani, a fost creată o nouă clasă de anticoagulante directe, o clasă de inhibitori de trombină direcți (independenți de antitrombina III, selectivă, specifică), prototip pentru care a fost hirudina nativă. Cu scopul medical al lipitorilor (Hirudo medicinalis) au fost folosite în Grecia antică, totuși, efectul anticoagulant al saliva leech a fost descris pentru prima dată de J.Haycraft în 1884. În 1955, F.Markwardt a reușit să izoleze în forma sa pură o substanță numită "hirudin", iar în anii 80, după ce a determinat structura sa chimică, a devenit posibil să se producă comercial acest preparat într-o cultură de drojdie folosind metoda ADN recombinant. Desulfatohirudina recombinantă (r-hirudin CGP 39 393) este identică cu cea nativă și diferă numai în absența grupării sulfo a tirozinei în poziția 63.

Studii ulterioare, bazate pe studiul structurii hirudinei, au condus la apariția unei familii de peptide hirudino-like (hirugenov și hirulinov). Argatroban, D-fenilalanin-L-prolin-L-arginină clormetil cetonă (PPACK) și derivați de boroarginină s-au obținut sintetic.

Spre deosebire de heparină, efectul antitrombotic al inhibitorilor direcți ai trombinei nu depinde de prezența antitrombinei III în plasma sanguină; factorul de trombocite 4 și heparinaza hepatică nu își modifică activitatea; ele nu se leagă la proteinele plasmatice, împiedică activarea trombocitelor induse de trombină, inactivează în mod eficient trombina asociată cu trombul fibrinic, adică au un efect mai selectiv asupra trombozei.

Astfel, inhibitorii direcți de trombină comparați cu heparina și analogii săi au un număr de avantaje importante care fac foarte promițătoare utilizarea acestor medicamente destul de scumpe (un ciclu de 3 zile de tratament cu hirudină intravenos costă mai mult de $ 1000) pentru tratarea bolilor sau condițiilor când care terapia cu heparină nu este suficient de eficientă, de exemplu în perioada acută de infarct miocardic, cu angina instabilă sau după PTCA.

Clasa inhibitorilor direcți ai trombinei este reprezentată de următoarele medicamente: hirudin, hirulog, oligopeptide (PPACK, argatroban, trombostop, inogatran, ephegatran), hirugen.

Scopul acestei revizuiri este de a furniza date privind fezabilitatea utilizării acestor medicamente în tratamentul sindroamelor coronariene acute.

Hirudin este o polipeptidă care conține 65 de resturi de aminoacizi, cu o greutate moleculară de aproximativ 7000 d. Se combină rapid cu trombina într-un raport 1: 1 în 2 centre: capătul carboxil (COOH-) al hirudinei blochează centrul substratului moleculei de trombină (centrul de legare a fibrinogenului și a trombocitelor la trombină) și NH ₂ -domeniul se leagă de situsul catalitic activ. În plus, multe contacte suplimentare sunt stabilite între moleculele complexului hirudin-trombină, rezultând un complex stoichiometric dens. Conectarea hirudinei cu trombina este necovalentă, dar constanta de disociere a acestui complex este extrem de mică. Complexul circulă în sânge timp de 4-6 ore și este utilizat de sistemul reticuloendotelial. Hirudin este inhibitorul cel mai puternic și specific al trombinei, nu inhibă activitatea altor proteaze serice ale sistemelor de coagulare și fibrinolitice ale sângelui (factorii Xa, IX, kallikrein, proteina activată C, plasmină, activator de plasminogen tisular).

Calea optimă de administrare pentru hirudină este intravenoasă, intramusculară și subcutanată; absorbția medicamentului prin administrare orală este mică. Timpul de înjumătățire prin eliminare (t _1/2 ) hirudin, după un singur bolus de administrare intravenoasă de la 40 minute la 3 ore și după administrare subcutanată - 2 ore, 95% din medicamentul administrat este excretat în urină sub formă activă. Pentru a controla hirudinoterapia, se utilizează timp de tromboplastină parțială activată (APTT): atunci când r-hirudina este administrată subcutanat la o doză de 0,1 până la 0,75 mg / kg, extensia APTT este 1. 5-2 ori observat după 30 de minute, gradul de alungire depinde de doza medicamentului, maximul este notat între a 4-a și a 6-a oră, iar la ora 24 - APTT revine la nivelul inițial, infuzia intravenoasă de hirudină este însoțită de o alungire dependentă de doză a APTT ajungând la un nivel plat după 30 de minute de la începerea tratamentului. Prezența unui APTT la nivel de platou (fără o creștere suplimentară a APTT ca răspuns la o creștere a dozei de hirudină) în timpul perfuziei cu doză mare se pare că se datorează inhibării interacțiunii trombinei cu trombomodulina, ceea ce duce la o scădere a activării proteinei C. în plasmă, dar sensibilitatea acestor parametri și a intervalului de schimbare este mai mică decât cea a APTT, ceea ce exclude utilizarea lor pentru monitorizare. Parametrii de coagulare au revenit la nivelul inițial după 8-18 ore după oprirea perfuziei. A fost observată o încetinire a eliminării medicamentului la pacienții cu insuficiență renală și, prin urmare, se recomandă reducerea dozei în prezența disfuncției renale.

Într-un studiu pilot al TIMI 5, la 246 de pacienți cu infarct miocardic acut, tratați cu activator de țesut plasminogen, sa comparat eficacitatea hirudinei intravenoase și a heparinei. La 61,8% dintre pacienții tratați cu hirudină comparativ cu 49,4% (p = 0,07) pe heparină, cu angiografie coronariană (CAG) efectuată după 90 de minute și în intervalul dintre 18 și 36 ore Nivelul 3 perfuzie la TIMI în artera coronariană asociată cu infarctul (flux sanguin antegrad adecvat). Cu CAG efectuat între orele 18 și 36, 97,8% dintre pacienții tratați cu hirudină și 89,2% dintre cei care primesc heparină au prezentat o arteră coronariană asociată cu un atac de cord (2 și 3 niveluri de perfuzie la TIMI) p = 0,01. Reacluirea cu CAG repetată a fost observată la 6,7% dintre pacienții din grupul heparină și la 1,6% dintre pacienții din grupul hirudina (p = 0,07). Dintre pacienții la care 90 de minute după tromboliză, artera coronară asociată cu infarctul a rămas închisă, reperfuzia târzie (între 18 și 36 de ore de la începerea tratamentului) a fost observată la 89% dintre pacienții cărora li sa administrat hirudină și la 40% primind heparină (p = 0,05). În stadiul spitalicesc, moartea și reinfarctul s-au dezvoltat mai frecvent în grupul cu heparină comparativ cu pacienții tratați cu hirudină (16,7% și 6,8%, p = 0,02). Sângerarea (spontană și în zona intervenției instrumentale) a fost observată mai puțin fiabilă în grupul cu heparină (23,3%, comparativ cu hirudina - 17,5%). Analiza rezultatelor a arătat o legătură directă între APTT și incidența complicațiilor hemoragice, ceea ce a permis determinarea APTTV permisă pentru controlul monitorului hirudinoterapiei nu mai mult de 100 secunde, în mod optim 60-85 secunde.

În studiul TIMI 6, eficacitatea hirudinei intravenoase și a heparinei a fost comparată la 193 de pacienți cu infarct miocardic, la care streptokinaza a fost utilizată ca terapie trombolitică. Hirudin a fost administrat în doze de 0,05, 0,1 și 0,2 mg / kg / oră. În stadiul spitalicesc, moartea, reinfarctul nonfatal, insuficiența cardiacă severă și șocul cardiogenic cel mai adesea au apărut la pacienții care au primit hirudină în doza minimă - la 21,6% dintre pacienți, cel mai adesea (în 9,7%) la cei cărora li sa administrat hirudină într- / kg / oră; în grupul cu heparină - în 17,6% din cazuri.

Într-un studiu multicentric, angiografic, randomizat (Topol E. și Coll.), La 166 pacienți cu angină instabilă și infarct miocardic fără Q (durere la angina, modificări ECG caracteristice în repaus, detectarea unui cheag de sânge la CAG), hirudinul recombinant este semnificativ mai eficace decât heparina promovează dizolvarea trombului și previne formarea trombilor în arterele coronare (CAG a fost efectuată când pacienții au fost incluși în studiu, după 72 și 120 de ore de la începerea perfuziei anticoagulante, acești parametri fiind analizați zonele de stenoză, suprafața secțiunii transversale a vasului, suprafața minimă a secțiunii transversale, diametrul minim al lumenului și zona de stenoză). O creștere a nivelului perfuziei la TIMI în a 5-a zi de tratament a fost observată la 25% dintre pacienții din grupul cu hirudină și la 19% din pacienții din grupul heparină. În grupul de pacienți tratați cu hirudină nu a existat un singur caz de "reactivare" a anginei pectorale instabile în 12-24 ore după oprirea perfuziei preparatului. Infarctul miocardic și destabilizarea anginei pectorale nu au fost observate în mod semnificativ mai frecvent la pacienții care au primit tratament cu heparină. 70% dintre pacienții din grupul hirudin au prezentat indicatori stabili APTT (fluctuații în interval de 40 de secunde) pe întreaga perioadă de perfuzare, în timp ce în grupul cu heparină, acești indicatori au fost observate numai la 16% dintre pacienți (p 0,2 ng / l

Anticoagulante: medicamente esențiale

Complicațiile cauzate de tromboza vaselor de sânge - principala cauză a decesului în bolile cardiovasculare. Prin urmare, în cardiologia modernă, se acordă o mare importanță prevenirii dezvoltării trombozei și emboliei (ocluziei) vaselor de sânge. Coagularea sângelui în forma sa cea mai simplă poate fi reprezentată ca interacțiunea a două sisteme: plachetele (celulele responsabile de formarea unui cheag de sânge) și proteinele dizolvate în plasma sanguină - factorii de coagulare sub acțiunea cărora se formează fibrina. Tromboul rezultat constă într-un conglomerat de trombocite înțesate în fire fibrinice.

Două grupuri de medicamente sunt utilizate pentru a preveni formarea de cheaguri de sânge: agenți antiplachetari și anticoagulante. Agenții antiplachetari inhibă formarea cheagurilor de plachete. Anticoagulantele blochează reacțiile enzimatice care conduc la formarea de fibrină.

În articolul nostru vom analiza principalele grupe de anticoagulante, indicații și contraindicații la utilizarea acestora, efecte secundare.

clasificare

În funcție de punctul de aplicare, se disting anticoagulanții acțiunii directe și indirecte. Anticoagulantele directe inhibă sinteza trombinei, inhibă formarea fibrinului din fibrinogen în sânge. Anticoagulantele indirecte inhibă formarea factorilor de coagulare a sângelui în ficat.

Coagulante directe: heparina și derivații acesteia, inhibitori direcți ai trombinei, precum și inhibitori selectivi ai factorului Xa (unul dintre factorii de coagulare a sângelui). Anticoagulantele indirecte includ antagoniști ai vitaminei K.

1. Antagoniști ai vitaminei K:
   • Fenendionă (fenilină);
   • Warfarină (warfarex);
   • Acenocumarol (sincumar).
2. Heparina și derivații săi:
   • heparină;
   • Antitrombina III;
   • Dalteparin (fragmin);
   • Enoxaparina (anfibra, hemapaksan, clexan, enixum);
   • Nadroparin (fraxiparină);
   • Parnaparina (Fluxum);
   • Sulodexid (Angioflux, Wessel Due f);
   • Bemiparina (Cybor).
3. Inhibitori directi ai trombinei:
   • Bivalirudin (angiox);
   • Dabigatran etexilat (Pradax).
4. Inhibitori selectivi ai factorului Xa:
   • Apixaban (Eliquis);
   • Fondaparinux (arixtra);
   • Rivaroxaban (xarelto).

Antagoniști ai vitaminei K

Anticoagulantele indirecte reprezintă baza pentru prevenirea complicațiilor trombotice. Forma lor de tabletă poate fi luată de mult timp pe bază de ambulatoriu. Sa demonstrat că utilizarea anticoagulanților indirecți reduce incidența complicațiilor tromboembolice (atac de cord, accident vascular cerebral) la fibrilația atrială și prezența unei supape de inimă artificială.

Fenilina nu este utilizată în prezent din cauza riscului crescut de efecte nedorite. Sincumar are o perioadă lungă de acțiune și se acumulează în organism, astfel încât este utilizat rar din cauza dificultății de a controla terapia. Cel mai frecvent medicament din grupul de antagoniști ai vitaminei K este warfarina.

Warfarina diferă de alte anticoagulante indirecte prin efectul său timpuriu (10-12 ore după ingestie) și prin încetarea rapidă a reacțiilor adverse la doze mai mici sau prin retragerea medicamentului.

Mecanismul de acțiune este asociat cu antagonismul acestui medicament și a vitaminei K. Vitamina K este implicată în sinteza anumitor factori de coagulare a sângelui. Sub influența warfarinei, acest proces este întrerupt.

Warfarina este prescris pentru a preveni formarea și creșterea cheagurilor de sânge venoase. Se utilizează pentru terapia pe termen lung pentru fibrilația atrială și în prezența unui trombus intracardiac. În aceste condiții, riscul de atacuri de cord și accidente vasculare cerebrale asociate cu blocarea vaselor de sânge cu cheaguri detașate este semnificativ crescut. Utilizarea warfarinei ajută la prevenirea acestor complicații grave. Acest medicament este adesea utilizat după infarctul miocardic pentru a preveni catastrofa re-coronariană.

După supapele cardiace protetice, administrarea de warfarină este necesară cel puțin câțiva ani după operație. Este singurul anticoagulant utilizat pentru a preveni formarea de cheaguri de sânge pe supape artificiale de inimă. Administrarea concomitentă a acestui medicament este necesară pentru anumite trombofii, în special sindromul antifosfolipidic.

Warfarina este prescrisă pentru cardiomiopatii dilatate și hipertrofice. Aceste boli sunt însoțite de expansiunea cavităților inimii și / sau hipertrofiei pereților, ceea ce creează premisele pentru formarea trombilor intracardici.

La tratamentul cu warfarină, este necesar să se evalueze eficacitatea și siguranța acestuia prin monitorizarea INR - raportul normalizat internațional. Acest indicator este estimat la fiecare 4-8 săptămâni de admitere. Pe fondul tratamentului, INR ar trebui să fie 2,0 - 3,0. Menținerea valorii normale a acestui indicator este foarte importantă pentru prevenirea sângerării, pe de o parte, și pentru creșterea coagulării sângelui, pe de altă parte.

Unele alimente și ierburi cresc efectele warfarinei și cresc riscul de sângerare. Acestea sunt afine, grapefruit, usturoi, rădăcină de ghimbir, ananas, turmeric și altele. Îndepărtați efectul anticoagulant al substanței medicamentoase conținute în frunzele de varză, varză de Bruxelles, varză chineză, sfecla, patrunjel, spanac, salată verde. Pacienții care iau warfarină, nu puteți să refuzați de la aceste produse, ci să le administrați în mod regulat în cantități mici pentru a preveni fluctuațiile bruște ale medicamentului în sânge.

Efectele secundare includ sângerare, anemie, tromboză locală, hematom. Activitatea sistemului nervos poate fi întreruptă prin dezvoltarea oboselii, durerii de cap, tulburărilor de gust. Uneori există greață și vărsături, dureri abdominale, diaree, funcții hepatice anormale. În unele cazuri, pielea este afectată, apare un colorant violet al degetelor de la picioare, parestezii, vasculită și frigul extremităților. Poate apare o reacție alergică sub formă de prurit, urticarie, angioedem.

Warfarina este contraindicată în timpul sarcinii. Nu trebuie prescris pentru niciunul dintre condițiile asociate cu amenințarea sângerării (traume, intervenții chirurgicale, ulcerații ale organelor interne și ale pielii). Nu-l utilizați pentru anevrisme, pericardită, endocardită infecțioasă, hipertensiune severă. O contraindicație este imposibilitatea unui control adecvat al laboratorului din cauza inaccesibilității laboratorului sau a caracteristicilor de personalitate ale pacientului (alcoolism, lipsa organizării, psihoza senilă etc.).

heparină

Unul dintre principalii factori care previne coagularea sângelui este antitrombina III. Heparina nefracționată se leagă de sânge și mărește activitatea moleculelor sale de mai multe ori. Ca rezultat, reacțiile care vizează formarea de cheaguri de sânge în vase sunt suprimate.

Heparina a fost utilizată de mai bine de 30 de ani. Anterior, aceasta a fost administrată subcutanat. Se crede că heparina nefracționată trebuie administrată intravenos, ceea ce facilitează controlul asupra siguranței și eficacității terapiei. Pentru administrarea subcutanată, sunt recomandate heparine cu greutate moleculară mică, pe care le vom discuta mai jos.

Heparina este cel mai frecvent utilizată pentru a preveni complicațiile tromboembolice în infarctul miocardic acut, inclusiv în timpul trombolizei.

Controlul de laborator include determinarea timpului de coagulare tromboplastină parțial activată. Pe fondul tratamentului cu heparină după 24-72 de ore, acesta ar trebui să fie de 1,5-2 ori mai mare decât cel inițial. De asemenea, este necesar să se controleze numărul de trombocite din sânge, astfel încât să nu se rateze dezvoltarea trombocitopeniei. De obicei, terapia cu heparină durează timp de 3 până la 5 zile, cu o reducere treptată a dozei și o anulare ulterioară.

Heparina poate provoca sindrom hemoragic (sângerare) și trombocitopenie (o scădere a numărului de trombocite din sânge). În cazul utilizării prelungite a acesteia în doze mari, este posibilă apariția alopeciei (alopecie), a osteoporozei și a hipoaldosteronismului. În unele cazuri, apar reacții alergice, precum și o creștere a nivelului de alanin aminotransferază din sânge.

Heparina este contraindicată în sindromul hemoragic și trombocitopenia, ulcerul gastric și ulcerul duodenal, sângerarea din tractul urinar, pericardita și anevrismul cardiac acut.

Heparine cu greutate moleculară scăzută

Dalteparina, enoxaparina, nadroparina, parnaparina, sulodexida, bemiparina se obțin din heparină nefracționată. Ele diferă de cele din urmă printr-o dimensiune mai mică a moleculei. Acest lucru crește siguranța medicamentelor. Acțiunea devine mai lungă și mai previzibilă, astfel încât utilizarea heparinelor cu masă moleculară mică nu necesită controlul în laborator. Poate fi efectuată utilizând doze fixe - seringi.

Avantajul heparinelor cu greutate moleculară scăzută este eficiența lor atunci când sunt administrate subcutanat. În plus, au un risc semnificativ mai scăzut de efecte secundare. De aceea, în prezent, derivații de heparină înlocuiesc heparina din practica clinică.

Heparine cu greutate moleculară scăzută sunt utilizate pentru prevenirea complicațiilor tromboembolice în timpul operațiilor chirurgicale și a trombozei venoase profunde. Acestea sunt utilizate la pacienții care se află la odihnă în pat și prezintă un risc ridicat de astfel de complicații. În plus, aceste medicamente sunt prescrise pe scară largă pentru angina instabilă și infarctul miocardic.

Contraindicațiile și efectele adverse ale acestui grup sunt aceleași cu cele ale heparinei. Cu toate acestea, severitatea și frecvența reacțiilor adverse este mult mai mică.

Inhibitori directi ai trombinei

Inhibitorii direcți de trombină, așa cum sugerează și numele, inactivează direct trombina. În același timp, acestea inhibă activitatea plachetară. Utilizarea acestor medicamente nu necesită monitorizare în laborator.

Bivalirudinul este administrat intravenos în infarct miocardic acut pentru a preveni complicațiile tromboembolice. În Rusia, acest medicament nu a fost încă folosit.

Dabigatran (pradaksa) este un agent de tabletare pentru reducerea riscului de tromboză. Spre deosebire de warfarină, nu interacționează cu alimentele. Cercetările privind acest medicament sunt în desfășurare, cu o formă constantă de fibrilație atrială. Medicamentul este aprobat pentru utilizare în Rusia.

Inhibitori selectivi ai factorului Xa

Fondaparinux se leagă de antitrombina III. Un astfel de complex inactivază intensiv factorul X, reducând intensitatea formării trombilor. El este numit subcutanat în sindromul coronarian acut și tromboza venoasă, incluzând embolismul pulmonar. Medicamentul nu provoacă trombocitopenie și nu duce la osteoporoză. Nu este necesar un control al securității sale.

Fondaparinux și bivalirudină sunt indicate în special la pacienții cu risc crescut de sângerare. Prin reducerea frecvenței cheagurilor de sânge la acest grup de pacienți, aceste medicamente îmbunătățesc semnificativ prognosticul bolii.

Fondaparinux este recomandat pentru utilizare în infarct miocardic acut. Acesta nu poate fi utilizat numai cu angioplastie, deoarece crește riscul formării cheagurilor de sânge în catetere.

Studiile clinice ale inhibitorilor de factor Xa sub formă de tablete.

Cele mai frecvente efecte secundare includ anemia, sângerări, dureri abdominale, cefalee, prurit, creșterea activității transaminazelor.

Contraindicații - sângerare activă, insuficiență renală severă, intoleranță la componentele medicamentului și endocardită infecțioasă.

Krasnjur.net portal medical Krasgmu.net

Inhibitori ai acțiunii directe a trombinei. Medicamentele antitrombinice sunt clasificate ca inhibitori directi de trombină (PIT) (care acționează direct asupra moleculei de trombină.

Inhibitorii direcți ai trombinei acționează direct asupra trombinei active și astfel inhibă tranziția indusă de trombină a fibrinogenului la fibrină.

Inhibitorii direcți de trombină (hirudin și bivalirudin) acționează atât asupra trombinei libere, cât și asupra trombinei asociate cu fibrina.

INCREDERE DIRECTE THROMBIN (ANTIKOAGULANTE DIRECTE DE ACȚIUNE)

Anticoagulantele apel directă astfel de medicamente antitrombotice, care au un efect direct asupra activității factorilor de coagulare circulant, în comparație cu anticoagulante indirecte, care inhibă sinteza protrombinei și a altor factori de coagulare in ficat. Proprietate generală utilizată în prezent anticoagulante directe este capacitatea lor de a inhiba activitatea enzimatică a trombinei (factorul sau Pa), care este cunoscut de a juca un rol esențial în tromboză. Prin urmare, mecanismul principal de acțiune al tuturor anticoagulare antitrombotic directă poate fi considerată ca inhibitori de trombină.

Clasificarea anticoagulantelor directe

Există două grupuri principale de anticoagulante directe, în funcție de modul în care acestea inhibă activitatea trombinei. Primul grup include heparina, derivații săi și alte glicozaminoglicani (dermatan și heparan), care sunt capabile de a inhiba activitatea trombinei numai în prezența antitrombinei cofactor în plasmă și în special III. Această așa-numita dependente de antitrombină III inhibitori ai trombinei, sau, cu alte cuvinte, inhibitori ai trombinei indirecte.

Un alt grup de hirudină anticoagulant directe constituie analogii săi sintetici (hirugen, hirulog et al.) Și unii dintre oligopeptidele (PPACK, argatroban, etc.) care neutralizeaza trombina, legarea directă la centrul său activ. Acest grup este numit coagulantele directe antitrombină inhibitori ai trombinei III-independent, sau inhibitori ai trombinei drepte (selective specifice).

Astfel, conform conceptelor moderne, există două grupe de anticoagulante cu acțiune directă, diferite în mecanismul de acțiune al acestora sau inhibitori de trombină:

1) dependent de antitrombina III și 2) independent de antitrombina III (tabelul 1).

Tabelul 1. Clasificarea anticoagulantelor cu acțiune directă

I. Inhibitorii trombinei dependenți de antitrombina III

Normal heparină standard (nefracționată) Heparine cu greutate moleculară mică (fracționat):

dalteparin (fragmin, tedelparin)

Enoxaparina (Clexane, Lovenox), etc.

Heparinoid dapaparoid (lomoparină, organaran) și altele.

II. Anticrombina III inhibitori independenți de trombină

Hirudin (nativ și recombinant)

PACK (D-fenilalanin-1-propil-1-arginil-clormetil cetonă)

Anticorpii inhibitori de trombină dependenți de antitrombină III sunt relaționați chimic cu glicozaminoglicani, adică Acestea sunt mucopolizaharide sulfatate native, care sunt în special abundente în plămâni, intestine și ficat de animale. Glicozaminoglicanii principali sunt heparina, sulfatul de heparan, sulfatul de dermatan,

lnooitină A și C, keratani. posedă doar proprietăți antitrombotice de heparină, heparan și dermatan, Koto-Pye sunt doar glikozaminoglikanamy care conțin acid nu numai glucuronic ci iduronic. Nici chondroitinele și keratanii nu prezintă activitate anticoagulantă semnificativă.

Sa stabilit că severitatea activității glicozaminoglicanilor antitrombotice depinde în mare măsură de trei factori: conținutul hexosamine iduronic tip de acid (glucozamină sau galactozamină) și greutate moleculară. Cel mai activ dintre glicozaminoglicanul este heparina, în care mai mult de 90% din resturile de acid uronic reprezentat de acid iduronic cuplat cu glucozamină. În heparan, acidul glucuronic (70-80%) domină, combinat cu glucozamina. Efectul anticoagulant al heparan sulfat și heparină ca depinde de prezența în antitrombina III din plasma sanguină, totuși, severitatea acestui efect este considerabil mai mică decât heparina. In timp ce heparan nu este utilizat în practica clinică, să fie conștienți de proprietățile sale fizice și chimice este necesară, deoarece aceasta este componenta principală a Danaparoid heparinoid cu greutate moleculară mică, fabricată de „Organon“ (Olanda).

In dermatans acidul predominant uronic este acid iduronic (90-95%), dar hexosamine (spre deosebire de heparină și heparan sulfat) nu este prezentat glucozamină și galactozamină. Greutatea moleculară a sulfatului de dermatan este mai mare decât heparina și este de aproximativ 25.000 daltoni (D). Aceste proprietăți fizico-chimice dermatan, aparent explică caracteristicile mecanismului său de acțiune antitrombotic. Ca dermatan anticoagulant mai mult de 70 de ori mai slabă decât heparina, în comparație cu influența lor asupra timpului de tromboplastină parțial activată (APTT). Cu toate acestea, spre deosebire de heparina, dermatan inactivează numai trombinei, dar nu factorul Xa, iar activitatea antitrombinei depinde de prezența heparinei cofactor II, în loc de antitrombina III. În plus, dermatan are capacitatea unică de a inhiba formarea de trombină, și nu doar inactiveaza, așa cum fac heparină sau heparan. Interesul pentru studiul dermatanului se datorează în principal două circumstanțe. În primul rând, în experimentele pe animale au demonstrat că atunci când este administrată la aceeași doză de anticoagulant dermatan considerabil mai mică decât heparina, cauzând complicații hemoragice. În al doilea rând, dermatan sulfat este o componentă a pe termen lung de droguri antitrombotic sulodek-sida evacuate „Alfa Wassermann“ companie (Italia).

În literatura de specialitate, glicozaminoglicanii diferiți de heparină cu proprietăți anticoagulante - sulfatul de heparan și sulfatul de dermatan - sunt uneori numiți heparinoizi.

La momentul antitrombină III-dependent inhibitori de trombină ca preparate antitrombotici sunt utilizate convențional (standard, nefraktsio-nirovany) heparină, cu greutate moleculară mică (fractionata) heparină (enoksiparin, fraksiparin, dalteparina și colab.), Și heparinoid greutate moleculară mică Danaparoid combinate suloleksid preparare.

heparină

Heparina deschis medicale student american J. McLean în 1916, el este un glicozaminoglican format din mai multe lanțuri sulfatate mukopolisa-Harida lungime diferită și greutatea moleculară. Greutățile moleculare ale fracțiunilor individuale ale preparatelor de heparina comerciale variază larg - 3000 la 40000 D, reprezentând o medie de aproximativ 15.000 D.

Heparina este produsă în principal de mastocite (mastocite) localizate în toate țesuturile corpului:

concentrația sa cea mai mare este în plămâni, intestine și ficat. Pentru uz clinic, heparina este obținută din mucoasa porcină și plămâni de bovine (bovine). S-au stabilit anumite diferențe în activitatea biologică a preparatelor hepatice porcine și bovine. Pentru a neutraliza origine heparinei bovină necesită mai sulfat de protamină, probabil pentru că acest preparat conține mai mult de condroitin heparina din mucoasa intestinală porcin Influentei porcine heparinei asupra factorului Xa inactivare este mai pronunțată și mai prelungită decât cea a heparinei bovine. Mai mult decât atât, preparatele de origine porcină, aparent, mai puțin probabil să provoace dezvoltarea trombocitopeniei decât preparatele de origine bovină (ca cumulative, 5,8 și 15,6%, respectiv).

Există diferite săruri de heparină (sodiu, calciu, potasiu, magneziu, bariu). Cele mai răspândite săruri de sodiu și calciu ale heparinei. Pe baza rezultatelor mai multor studii sugerează că eficacitatea clinică a acestor două săruri de heparina este practic identic, dar hematom în zona de administrare, conform unor rapoarte, sunt observate la 3,6%, folosind heparină sodică și 4,5% - atunci când este administrat sarea de calciu a acestuia.

Datorită faptului că preparatele comerciale de heparină obișnuită diferă de originea, gradul de purificare și conținutul apei, dozele lor trebuie exprimate nu în miligrame, ci în unități internaționale (ED).

Mecanismul de acțiune anticoagulant al heparinei a fost bine studiat și este o activitate de inhibare a trombinei, care catalizează conversia fibrinogenului în fibrină altă reacție în sistemul hemostatic. În 1939, K. Brinkhous și colab. au arătat că activitatea de heparina antitrombină depinde de prezența unei proteine ​​din plasmă, în principal, a purtat numele de „cofactor heparina“, iar acum - „antitrombina III“. Antitrombina III este un alfa-2-globulinelor, cu o greutate moleculară de 65.000 D, sunt sintetizate in ficat si are o cantitate în exces în plasma sanguină. După legarea heparinei la antitrombina III în ultima molecula suferi modificări conformaționale care îi permit să se conecteze rapid la centrul activ al trombinei și a altor serin proteaze (factorii IXa, Xa, XIa și Hpa coagulare, kalikreina și plasmina). Astfel, heparina inhibă formarea trombusului, promovarea inak-tivatsii inhibitor fiziologic al trombinei prin antitrombina III. Astfel, se arată că, în prezența heparinei, inactivarea trombinei prin antitrombina III accelerând de aproximativ 1000 de ori.

Recent, a fost descoperit un al doilea inhibitor al trombinei dependent de heparină, care diferă de antitrombina III și care a fost denumit cofactorul II de heparină. Cofactorul heparin II este mai puțin important pentru manifestarea acțiunii anticoagulante a heparinei, deoarece neutralizează trombina numai la concentrații plasmatice ridicate de heparină.

Printre enzimele sistemului de coagulare a sângelui, trombina (adică factorul IIa) și factorul Xa sunt cele mai sensibile la inactivarea complexului heparină-antitrombină III. Diferitele fracțiuni de heparină au activitate biologică inegală. În timp ce fracția de greutate moleculară ridicată a heparinei inhibă în mod egal atât activitatea trombinei, cât și a factorului Xa, fracțiunile sale cu greutate moleculară mică (greutate moleculară mai mică de 7000 D) pot neutraliza numai factorul Xa.

Pe lângă inactivarea trombinei și a altor proteaze serice, heparina are un efect hipolipemiant, inhibă proliferarea și migrarea celulelor musculare endoteliale și netede ale peretelui vascular. Efectul hipolipidemic al heparinei este asociat cu capacitatea sa de a activa lipoproteina lipaza - o enzimă care hidrolizează trigliceridele care alcătuiesc chilomicronii și lipoproteinele cu densitate foarte scăzută. Prin suprimarea proliferării și migrării celulelor musculare netede, heparina poate încetini progresia leziunilor aterosclerotice, adică cu utilizare prelungită pentru a avea un efect anti-aterogen.

Efectul heparinei asupra agregării plachetare este ambiguu. Pe de o parte, prin inactivarea trombinei, aceasta poate reduce sau preveni agregarea plachetară. Pe de altă parte, heparina este capabil de a spori agregarea plachetară indusă de alți inductori (altele decât trombina), iar această proprietate este într-o anumită măsură, dependentă de greutatea moleculară - capacitatea de a cauza agregarea trombocitelor este mai puțin pronunțată în fracțiunile de heparină cu lanțuri mucopolizaharidici scurte și cu greutate moleculară Studii recente scăzute au arătat că fracțiunile cu greutate moleculară ridicată ale heparinei au două situsuri active: una pentru legarea la antitrombina III, cealaltă pentru a reacționa cu membrana plachetară, în timp ce fracțiile cu greutate moleculară mică ale acestora au un singur situs de legare, afinitatea pentru antitrombina III.

În anii 1980, au început să apară rapoarte că heparina poate îmbunătăți circulația colaterale la animale cu ischemie miocardică. Același efect asupra circulației colaterale este exercitat de ischemia miocardică prelungită, care la animale este cauzată de o ligare parțială a arterei coronare, iar la om poate fi reprodusă folosind exerciții fizice repetate.

S-a dovedit sinergismul acțiunii heparinei și ischemiei miocardice asupra dezvoltării circulației colaterale la pacienții IHD cu angina pectorală stabilă. Cu toate acestea, până de curând, efectul antiischemic al terapiei cu heparină pe termen lung nu a fost practic utilizat în tratamentul anginei stabile, pentru a obține efectul clinic, heparina obișnuită a trebuit să fie administrată de mai multe ori pe zi timp de câteva săptămâni.

Și numai odată cu apariția heparinelor cu greutate moleculară mică, care pot fi administrate o dată pe zi, este posibil să se demonstreze că la om, terapia cu heparină și exercițiile fizice au un efect sinergie asupra circulației colaterale. Hipolipemiante efectul heparinei a devenit posibilă utilizarea în practica clinică în tratamentul bolii coronariene si a altor forme clinice ale aterosclerozei prin dezvoltarea de antitrombotic numărul de droguri heparina sulodexide, care, spre deosebire de alte heparine și heparinoizii poate fi administrat pe cale orală pentru o lungă perioadă de timp.

De mulți ani sa crezut că heparina și alte glicozaminoglicani nu sunt absorbite în tractul gastrointestinal, deoarece animalele nu au prezentat modificări vizibile ale parametrilor de coagulare a sângelui chiar și după administrarea unor doze mari de heparină obișnuită. În anii 1980, sa constatat că atât heparina, cât și celelalte glicozaminoglicani sunt destul de bine absorbite în stomac și intestine, iar absorbția glicozaminoglicaminei, aparent. este un proces pasiv. Un alt lucru este faptul că în procesul de absorbție a heparinei atunci când este în contact cu membrana mucoasă a tractului gastro-intestinal există o desulfurare parțială a unei părți semnificative din doza ingerată de medicament. Ca urmare a desulfării parțiale a heparinei în tractul gastro-intestinal, activitatea anticoagulantă este redusă. Dar cel mai important, heparina desulfatată pierde afinitatea pentru membranele celulare endoteliale și cea mai mare parte rămâne în sânge. Heparina care circulă în sânge este ușor capturată de ficat, unde este distrusă de acțiunea heparinazei și excretată parțial de rinichi în formă nemodificată sau depolimerizată. Astfel, atunci când se administrează oral heparină cu greutate moleculară normală sau scăzută, ca urmare a desulfării parțiale, activitatea antitrombotică este redusă și eliminarea din organism este accelerată semnificativ. Prin urmare, pentru terapia cu heparină orală, a fost necesară crearea unei forme farmaceutice speciale de heparină, care să-i accelereze absorbția și, prin urmare, să reducă gradul de desulfurare a acesteia. Astfel de forme de dozaj de heparină pentru administrare orală în anii '80 -90 au fost create în SUA, Japonia, Germania și Italia, totuși, din motive necunoscute, numai sulodexidul de medicament a găsit uz clinic.

În ciuda apariției în ultimii ani de diverse medicamente titromboticheskih, clinice, la-rniya heparina convențională rămâne destul de larg: prevenirea si tratamentul trombozei venoase profunde a membrelor inferioare, tratamentul embolismului pulmonar acut, angină instabilă, infarct miocardic acut, tromboza periferica, ischemic (tromboembolic) accident vascular cerebral și alți câțiva boli și condiții. Cu heparină profilactică este utilizat pe scara larga la pacientii ortopedice, chirurgicale, neurologice si medicale cu risc de tromboză venoasă profundă (și, prin urmare, PE), la pacienții hemodializați, precum și în timpul operațiunilor cu ajutorul aparatului cardio-pulmonar ( Tabelul 7).

În scopuri terapeutice, terapia cu heparină este folosită de obicei în cazurile în care terapia trombolitică este ineficientă (de exemplu, cu angina instabilă) sau nu este disponibilă.

În prezent, există trei modalități de prescriere a heparinei normale: 1) subcutanat; 2) intermitent intravenos; 3) continuu intravenos.

Administrarea subcutanată a heparinei în doze mici sau medii, de regulă, este utilizată în scopuri profilactice. Doze mici de heparină (10 000-15 000 UI / zi) sunt prescrise pentru prevenirea trombozei venoase profunde a extremităților inferioare și, în consecință, a complicațiilor tromboembolice la pacienții cu profil general chirurgical. Prima doză de heparină (5000 UI) este administrată cu 2 ore înainte de operație, apoi se administrează 5000 UI la fiecare 8 sau 12 ore pentru o perioadă de până la 7 zile și este de dorit să se ia primele 2 zile de la începerea recuperării complete a activității motorii pacientului. Unii chirurgi se limitează la administrarea subcutanată de 3500 UI de heparină de 3 ori pe zi. Monitorizarea terapiei cu doze mici de heparină nu este necesară decât în ​​cazul în care pacientul are o indicație a unei antecedente de diateză hemoragică.

Tabelul 2 Principalele indicații pentru numirea heparinei în cardiologie

1. PEH acut (tratament)

2. Angina instabilă (tratament)

3. Tromboza venoasă profundă a extremităților inferioare (prevenirea și tratamentul)

4. MI-ul acut (adiție la terapia trombolitică, prevenirea complicațiilor tromboembolice la pacienții cu risc crescut)

5. Angioplastia coronariană a balonului (prevenirea reocluziei în primele ore sau zile)

6. Accident vascular cerebral tranzitor (tratament în caz de ineficiență a aspirinei și a altor medicamente)

7. Accident vascular cerebral tromboembolic acut de origine cardiogenică (tratamentul, de exemplu, al pacienților cu fibrilație atrială sau valvule cardiace protetice)

8. Alte tromboze arteriale și venoase (tratament și prevenire)

Administrarea subcutanată a unor doze moderate de heparină (10 000-15 000 U la fiecare 12 ore sau 7000-10 000 UI la fiecare 8-10 zile sub supravegherea aPTT este frecvent utilizat ca măsură profilactică la pacienții ortopedice, ginecologice sau urologice cu risc crescut de tromboza venelor profunde. Dozele medii de heparină sunt prescrise la astfel de pacienți după o intervenție chirurgicală, dar unii chirurgi recomandă injectarea a 5000 U de medicament subcutanat cu 2 ore înainte de intervenția chirurgicală.

Pentru a preveni complicațiile tromboembolice, dozele medii de heparină sunt prescrise ca cursuri de 3-10 zile după tromboza venoasă sau în perioada acută de infarct miocardic.

Rezultatele studiilor recent finalizate nu exclud eficacitatea terapeutică a heparinoterapiei sub formă de injecții subcutanate sub controlul APTT cu angină instabilă și tromboză venoasă profundă a extremităților inferioare. Astfel, Hirsch și colaboratorii (1996) au utilizat injectări subcutanate de heparină obișnuită pentru tratamentul inițial al trombozei venoase profunde la nivelul extremităților inferioare. Prima doză de heparină a fost de 500 U / kg pe zi sub formă de 3 injecții (167 KD / kg fiecare) cu un interval de 8 ore. Au fost administrate injecții cu heparină la 6-14 și 22 ore, s-a luat sânge pentru a determina APTT în mijlocul intervalului de doză-doză. e. la 2, 10 și 18 ore. Pentru selectarea dozei de heparină, în funcție de mărimea APTT, sa utilizat nomograma prezentată în Tabelul 2. 3.

Inhibitori ai trombinei

Inhibitorii de trombină sunt utilizați în medicina modernă pentru recuperare după operații cardiovasculare, în principal după operația by-pass coronariană.

În timpul perioadei de regenerare după intervenție chirurgicală, riscul de tromboză, un sindrom care poate fi fatal din cauza blocării căilor de sânge mari și importante, crește brusc.

Pentru a preveni complicațiile sau moartea asociată cu tromboza, specialiștii folosesc diferiți inhibitori indirecți ai trombinei. Acestea împiedică producerea acestei substanțe, care nu îi permite să blocheze vasele de sânge și să ducă la o limitare a puterii inimii sau a plămânilor.

Cu toate acestea, clasa anticoagulantelor indirecte este depășită. Acest articol se concentrează asupra generației curente de tratamente pentru tromboză, care sunt mai selective.

Dezavantaje ale anticoagulantelor tradiționale

De la inventarea chirurgiei by-pass coronariene și, prin urmare, a răspândirii trombozei, s-au utilizat anticoagulante indirecte. Ele se bazează pe acțiunea heparinei și a heparinoidelor.

Această clasă de medicamente, deși ajută la combaterea producției de trombocite, prevenind formarea de cheaguri de sânge și, în același timp, are multe dezavantaje.

Următoarele dezavantaje ale clasei de heparină se disting:

1. Medicamentele care sunt inhibitori direcți ai trombinei nu sunt capabili să afecteze plachetele asociate cu cheagul de fibrină. Ele duc la distrugerea unui cheag, dar nu au timp să elimine singure celulele periculoase. Ca rezultat, trombocitele indicate sunt eliberate și pot duce la re-ocluzie a vaselor. Pentru a preveni complicațiile, după utilizarea heparinei, pacientul trebuie monitorizat cu atenție de ceva timp.
2. Heparina nu funcționează bine dacă pacientul este afectat de producerea antitrombinei III de către organism. O astfel de abatere poate să apară ca ereditară, iar la mulți pacienți cu boli cardiovasculare este temporară, cauzată de terapia pe termen lung cu medicamente heparină. În legătură cu această caracteristică, heparina nu poate elimina deloc cheagurile de sânge existente.
3. Unele proteine ​​plasmatice conținute în corpul uman reduc în mod semnificativ efectul utilizării unei clase depășite de coagulante.

Toate aceste deficiențe conduc la faptul că, în ciuda metodelor moderne de terapie antitrombotică, probabilitatea de deces după intervenții chirurgicale grave în zona inimii rămâne la nivelul de 25-50%.

Pentru a reduce această cifră, specialiștii din domeniul medicinii și al produselor farmaceutice au dezvoltat de mult timp analogi mai avansați.

A fost posibilă crearea unor anticoagulante directe fără aceste deficiențe în 1955, însă utilizarea lor deplină a început abia la începutul anilor 2000.

Generația actuală de inhibitori de trombină: compoziția și caracteristicile aplicației

Un nou inhibitor direct al trombinei se bazează pe acțiunea hirudinului nativ (adică natural). Aceasta este o substanță care este conținută în salivă a unor specii de lipitori.

În secolul XX, folosind tehnici ADN, a fost posibil să se creeze un hirudin artificial modificat, care nu este diferit de cel natural. După aceea substanța a început să experimenteze în condiții de laborator.

Hirudin a prezentat următoarele proprietăți pozitive atunci când utilizați inhibitori direcți de trombină ca medicamente:

1. Posibilitatea expunerii la trombină asociată cu fibrină. Acum, chiar și trombocitele situate în cheaguri de fibrină își opresc efectul negativ asupra vaselor, nu se eliberează și nu duc la tromboză repetată.
2. Acțiunea drogurilor nu depinde de starea pacientului. Chiar dacă produce slab antitrombină de tip 3 din cauza predispoziției ereditare sau a efectelor tratamentului, hirudina contribuie la inhibarea trombinei în aceeași măsură.
3. Chiar și cu prezența proteinelor plasmatice, hirudina își continuă acțiunea, deoarece nu are tendința de a le lega, cum ar fi heparina.

Astfel, noua generație de medicamente are un efect direct și poate acționa selectiv asupra tuturor surselor de trombină, inclusiv ascunse, asociate cu cheaguri de fibrină. Atunci când se utilizează acest tip de substanță, riscul de deces cauzat de tromboza repetată tinde la zero.

Dezavantajele mijloacelor moderne

Noua generație de medicamente, numite inhibitori directi de trombină, au un dezavantaj major - costuri ridicate. Un curs de terapie de 3 zile (perioada medie de recuperare pentru tromboză) va costa instituția medicală 1000 $.

Deși costul cursului este ridicat, de fapt, costurile unei clinici medicale atunci când se utilizează hirudina și analogii ei pot fi mai mici decât în ​​cazul heparinei.

Acest lucru se datorează faptului că, după administrarea preparatelor de hirudină, complicațiile apar mai rar, aproape că niciodată nu apare necesitatea unui tratament repetat.

Heparina nu reduce riscul de retromboză și, după folosirea sa, pacientul poate suferi din nou de blocarea vaselor de sânge. Combaterea acestor complicații uneori se dovedește a fi mai costisitoare decât utilizarea inițială a hirudinului.

Caracteristicile hirudinei și analogilor săi

Există mai multe medicamente majore din noua generație, care sunt inhibitori direcți ai trombinei. Aceasta nu este numai heparina artificială, ci și derivatele acesteia, precum și analogii sintetici.

Toți compuși diferă în funcție de gradul de acțiune, severitatea efectelor secundare, riscul de re-tromboză. Mai jos sunt patru substanțe principale, dintre care unele sunt utilizate în mod activ ca terapie primară sau adjuvantă pentru tromboză.

hirudină

Hirudin este considerat cel mai bun inhibitor al trombinei. Are un efect specific asupra acestei substanțe: prevenirea producerii de trombină și distrugerea cheagurilor de sânge deja existente, hirudina nu afectează molecule cu compoziție similară.

Datorită acestui fapt, capacitatea de coagulare a sângelui nu este redusă și pacientul nu suferă de creșterea sângerării interne sau externe.

Medicamentul poate fi utilizat pe cale orală, dar în acest caz, efectul va fi aproape invizibil. Introducerea unei venele în mușchi sau sub piele este optimă.

Datorită prezenței mai multor aplicații, instrumentul este potrivit pentru multe tipuri de pacienți, inclusiv pentru cei cu alergii cutanate sau probleme musculare.

Medicamentul rămâne în sânge timp de până la 6 ore, deși efectul său durează în medie 4 ore. Acțiunea devine vizibilă în termen de o jumătate de oră după administrare. După 8-18 ore, valorile trombinei revin la normal, în timp ce riscul de retromboză tinde la zero.

Pacienții cu disfuncție renală trebuie să reducă doza de medicament, deoarece datorită insuficienței renale, hirudina este mai încet eliminată din organism.

hirugen

Hirugenul este un analog sintetic al hirudinului. Deși se distinge prin capacitatea sa de a preveni înfundarea vaselor de sânge cu trombină și, în același timp, nu afectează coagularea sângelui, substanța are o eficiență scăzută.

Gradul de combatere a trombinei este scăzut și, potrivit experților, poate fi insuficient pentru a salva viața pacientului. Din acest motiv, hirugenul nu este utilizat în practica medicală. Substanța nu a trecut nici măcar studii clinice.

hirulog

Hirulog este o proteină de origine artificială. Eficacitatea substanței este dependentă de doză, ceea ce vă permite să ajustați efectul compusului asupra caracteristicilor sângelui.

Substanța în cauză este cu 30% mai eficace decât heparina. În studiile clinice, sa constatat că compusul, în 77% din cazuri, cauzează o îmbunătățire a stării unui pacient cu infarct miocardic la 90 de minute după administrare. Cu o utilizare similară, heparina ajută doar în 47% din toate cazurile.

Hirulog poate determina creșterea sângerării, dar este de două ori mai rar decât în ​​cazul heparinei tradiționale.

Complicațiile după introducerea analogului sintetic al hirudinei apar doar în 3% din cazuri, în timp ce heparina dă o cifră de 11% cu administrarea bolusului. Vorbim despre complicații de tip hemoragic.

Din păcate, pe lângă acestea, chirurgul poate provoca hematurie și hemoragii severe, care necesită transfuzii de sânge. Deși frecvența apariției ultimului efect secundar este de numai 3,7%.

argatroban

Argatrobanul este o polipeptidă. Este un inhibitor reversibil al trombinei. Studiile efectuate pe voluntari au arătat că substanța este bine tolerată de către pacienți și ajustarea dozei poate crește sau reduce efectul anticoagulant.

Medicamentul se administrează intravenos. Durata acțiunii sale este de 1 oră. În ciuda faptului că substanța inhibă producerea de trombină, care este responsabilă pentru coagularea sângelui, nu există o creștere a sângerării după aplicare.

La pacienții cu angină pectorală, medicamentul poate reduce nivelul de fibrinopeptidă și poate elimina durerea. Cu toate acestea, în 23% din cazuri, pacienții au avut un al doilea atac de angină pectorală, care este asociat cu utilizarea unor doze mari de agratroban.

În infarctul miocardic, argatrobanul a prezentat rezultate mai bune decât heparina. În timp ce heparina provoacă o sângerare severă la fiecare 10 pacienți, dozele mici de substanță în cauză determină și numai 2,6% din cazuri, adică aproape 4 ori mai puțin.

Această substanță este de obicei utilizată ca adjuvant în tratamentul heparinei. Acest lucru vă permite să reduceți doza acestora din urmă și să reduceți riscul de sângerare periculoasă.

Anticoagulantele trebuie selectate pe baza stării pacientului, luând în considerare posibilele complicații și reacții adverse. Se recomandă utilizarea unei noi generații de inhibitori de trombină în cazurile în care eficacitatea heparinei poate scădea și, de asemenea, dacă pacientul se află într-o stare deosebit de gravă.

Terapia ar trebui să ia în considerare și probabilitatea de retromboză. Dacă depășește o anumită rată, medicii trebuie să treacă la anticoagulante directe.

Utilizarea inhibitorilor direcți de trombină crește treptat. Acestea vor fi comandate din ce în ce mai mult, iar acest lucru scade prețul medicamentelor.