Fibrinoliza este procesul de distrugere a cheagului de sânge, asociat cu scindarea enzimatică a fibrinei în catenele polipeptidice individuale sau fragmente datorită sistemului "plasmin".
Factori de activare a plasminogenului:
1. factor de țesut în compoziția peretelui vascular;
2. activator de sânge;
4. urokinază (15%) în rinichi, streptokinază;
5. fosfokinaza alcalină și acidă;
6. enzime lizozomale ale țesuturilor afectate (lizokinaze);
7. Sistemul kallekrein-kinin împreună cu factorii XII, XIV, XV.
Fibrina distruge enzima plasmină sau fibrinolizină, care trece în forma activă a plasminogenului sau a profibrinolizinei conținute în sânge (210 mg / l).
În plus față de fibrinoliză, se poate produce fibrină autologă (datorită enzimelor roșii din sânge și a leucocitelor) - autoliza aseptică sau - dizolvarea fibrinului prin fermentatori de stafilococi și streptococomeni - autoliza septică.
Dacă nu există condiții pentru fibrinoliză, apare fie organizarea (înlocuirea cu țesutul conjunctiv), fie reanalizarea (formarea unui canal în interiorul trombului). În unele cazuri, un trombus se poate rupe de la locul de formare și poate cauza o obstrucție a patului vascular (embolism), care poate fi fatală.
fibrinolizei
Fibrinoliza este o parte integrantă a sistemului hemostatic, întotdeauna însoțește procesul de coagulare a sângelui și este activat de factorii implicați în acest proces. Ca o reacție importantă de protecție, fibrinoliza previne blocarea vaselor de sânge prin cheaguri de fibrină. În plus, fibrinoliza conduce la recanalizarea vaselor de sânge după oprirea sângerării.
Enzima care distruge fibrina este plasmină (uneori numită "fibrinolizină"), care se află într-o stare inactivă în circulație sub formă de proenzim plasminogen.
Fibrinoliza, precum și procesul de coagulare a sângelui, pot avea loc printr-un mecanism extern (intern). Mecanismul extern de activare a fibrinolizei este realizat cu participarea activatorilor de țesut, care sunt sintetizați în principal în endoteliul vascular. Acestea includ activator de plasminogen tisular (TAP) și urokinază. Acesta din urmă este format, de asemenea, în complexul juxtaglomerular (aparatul) al rinichiului. Mecanismul intern de activare a fibrinolizei este efectuat de către activatorii de plasmă, precum și de activatorii celulelor sanguine - leucocite, trombocite și celule roșii și este împărțit în Hageman dependent și independent de Hageman. Fibrinoliza dependentă de Hagemai apare sub influența factorilor XIIa, kallikreinei și DIU, care transformă plasminogenul în plasmină. Hrinogen fibrinoliza independentă se desfășoară rapid și este urgentă. Scopul său principal este de a curăța patul vascular de la fibrina nestabilizată formată în procesul de coagulare intra-vasculară a sângelui.
Plasmina formată ca urmare a activării determină despicarea fibrinului. În același timp, apar PDF-uri timpurii (co-moleculare) și tardive (moleculare mici).
În plasmă, există inhibitori ai fibrinolizei. Cele mai importante dintre ele sunt ²-antiplasmin, plasmină de legare, tripsină, kallikrein, urokinază, TAP și, prin urmare, interferează cu procesul de fibrinoliză atât în stadiile timpurii cât și în cele târzii. Un inhibitor puternic de plasmină este un inhibitor al ai-proteazei. În plus, fibrinoliza este inhibată de da-macroglobulină, un inhibitor de protează C 1, precum și de un număr de inhibitori de activator de plasminogen sintetizați de endoteliu, macrofage, monocite și fibroblaști.
Activitatea fibrinolitică a sângelui este în mare măsură determinată de raportul dintre activatori și inhibitori ai fibrinolizei.
Odată cu accelerarea coagulării sângelui și inhibarea simultană a fibrinolizei, sunt create condiții favorabile pentru dezvoltarea trombozei, embolismului și DIC.
Împreună cu fibrinoliza enzimatică, conform profesorului B.A. Kudryashov, există o așa numită fibrinoliză non-enzimatică, care este cauzată de compușii complexi ai heparinei naturale anticoagulante cu enzime și hormoni. Fibrinoliza nonenzimatică conduce la scindarea fibrinului instabil, eliminarea patului vascular de la monomeri fibrină și fibrine.
Reglementarea coagulării sângelui și a fibrinolizei
Coagularea sângelui în contact cu țesuturile rănite durează 5-10 minute. Durata principală a acestui proces este cheltuită pentru formarea protrombinazei, în timp ce trecerea protrombinei la trombină și fibrinogen la fibrină este efectuată destul de rapid. În condiții naturale, timpul de coagulare a sângelui poate scădea (hipercoagularea se dezvoltă) sau se prelungește (apare hipocoagularea).
O contribuție semnificativă la studiul reglementării coagulării sângelui și a fibrinolizei a fost făcută de oamenii de știință ruși E.S. Ivanitsky-Vasilenko, A.A. Markosyan, B.A. Kudryashov, S.A. Georgiyeva și alții.
Sa constatat că în timpul pierderii acute de sânge, hipoxiei, muncii musculare intensive, iritației durerii, stresului, coagularea sângelui este accelerată semnificativ, ceea ce poate duce la apariția monomerilor de fibrină și chiar a fibrinilor în patul vascular. Cu toate acestea, datorită activării simultane a fibrinolizei, care are o natură protectoare, cheagurile fibrinice emergente se dizolvă rapid și nu dăunează unui organism sănătos.
Accelerarea coagulării sângelui și creșterea fibrinolizei în toate aceste condiții se datorează tonului crescut al sistemului nervos simpatic și adrenalinei și noradrenalinei care intră în sânge. În același timp, factorul Hageman este activat, ceea ce duce la lansarea mecanismului intern și extern al formării protrombinazei, precum și la stimularea fibrinolizei dependente de Hageman. În plus, sub influența adrenalinei, este îmbunătățită formarea apoproteinei III, parte integrantă a tromboplastinei, iar membranele celulare sunt separate de endoteliu, care au proprietăți de tromboplastină, ceea ce contribuie la o accelerare accentuată a coagulării sângelui. TAP și urokinaza sunt, de asemenea, secretate din endotel, conducând la stimularea fibrinolizei.
În cazul creșterii tonusului sistemului nervos parasimpatic (iritația nervului vag, administrarea AH, pilocarpină), se observă, de asemenea, accelerarea coagulării sângelui și stimularea fibrinolizei. În aceste condiții, activatorii de tromboplastină și de plasminogen sunt eliberați din endoteliul inimii și vaselor de sânge. În consecință, principalul regulator eferent al coagulării sângelui și fibrinolizei este peretele vascular. Reamintim, de asemenea, că Pgb este sintetizat în endoteliul vascular, care împiedică aderarea și agregarea plachetară în sânge. Cu toate acestea, dezvoltarea hipercoagulabilitatea poate fi înlocuit gipokoagu-lyatsiey care in vivo este secundară și datorită ratei (consum) de trombocite și a factorilor de coagulare în plasmă, formarea anticoagulant secundar și eliberarea reflexă în fluxul sangvin, ca răspuns la factorul Na, heparina flux și antitrombina III (vezi diagrama 6.4).
In multe boli care implică distrugerea eritrocitelor, leucocite, trombocite și țesuturi sau overproduce apoproteina III stimulate celulele endoteliale, monocite și macrofage (această reacție este mediată prin acțiunea antigenului și interleukine), dezvoltarea DIC agravează considerabil procesul patologic și chiar duce la deces pacientul. În prezent, DIC se găsește în mai mult de 100 de boli diferite. Mai ales de multe ori se produce prin transfuzii de sânge incompatibile, traumatisme majore, degerături, arsuri, intervenții chirurgicale prelungite la nivelul plămânilor, ficat, inima, prostata, toate tipurile de șoc, și, de asemenea, în practica obstetrică în contact cu lichid amniotic mamei fluxul sanguin este saturat de origine placentară tromboplastină. Acest lucru ridică hipercoagulabilitate care din cauza consumului de trombocite intensiv, fibrinogenul, factorii V, VIII, XIII și colab. Ca urmare a coagulării intravasculare intensiv înlocuit anticoagulanta secundar până eșec de sânge completă în formarea cheagurilor de fibrină, rezultând greu terapia sângerărilor.
Cunoașterea elementelor de bază ale fiziologiei hemostazei permite clinicianului să aleagă cele mai bune opțiuni pentru tratarea bolilor care implică tromboză, embolie, DIC și hemoragie crescută
Ce este fibrinoliza?
FIBRINOLIZA (dizolvarea și distrugerea lizii grecești, distrugere) este procesul de dizolvare a fibrinei, efectuat de sistemul fibrinital enzimatic. Fibrinoliza este o legătură în sistemul anticoagulant al organismului (vezi Sistemul de coagulare a sângelui), care asigură conservarea sângelui în sânge într-o stare lichidă.
Când fibrinolizei ilazmin fibrinolitice enzimă sau fibriiolizin (cm.) Legături peptidice scindează în moleculele de fibrină (cm.) Si fibrinogen (cm.), Rezultând în fibrină descompuse în fragmente solubile în plasmă, și fibrinogenul își pierde capacitatea de a coagula. Când fibrinoliza a format inițial așa-numitele. produsele de scindare timpurii ale fibrinului și fibrinogenului sunt fragmente moleculare mari X și Y, iar fragmentul X păstrează capacitatea de a coagula iodul prin influența trombinei (a se vedea). Apoi se formează fragmente cu o greutate moleculară mai mică (masa) - așa-numitele. produse ale disocierii ulterioare - porțiuni L și produse ale disocierii E. de fibrină și fibrinogen au activitate biologică: produse de scindare timpurie - acțiune antitrombina exprimat mai târziu, în special un fragment D, - antiiolimeraznoy activitate, capacitatea de a inhiba agregarea plachetară și adeziunea potențează KIPI (vezi). nou (a se vedea).
Fenomenul de fibrineliză a fost descoperit în secolul al XVIII-lea, când a fost descris capacitatea sângelui după o moarte subită de a rămâne în stare lichidă. În prezent, procesul de fibrinoliză este studiat la nivel molecular. Sistemul fibrinolitic este format din patru componente principale: enzima plasminogen - plasminogen, enzima activă - plasmină, fiziol. activatori de plasminogen și inhibitori. Majoritatea plasminogenului este conținută în plasma sanguină, din care se precipită împreună cu euglobulinele sau ca parte a celei de-a treia fracții în timpul precipitării proteinelor conform metodei Cohn (vezi imunoglobulinele). În molecula de plasminogen sub acțiunea activatorilor, se creează cel puțin două legături peptidice și se formează plasmina activă. Plasmina are o specificitate ridicată pentru scindarea legăturilor lizil-arginină și lizil-lizină în substraturile proteice, dar fibrina și fibrinogenul sunt substraturi specifice pentru aceasta. Activarea plasminelor în plasmină se realizează ca urmare a procesului proteolitic cauzat de acțiunea unui număr de substanțe.
Activatorii plasminogenului fiziologic se găsesc în plasmă și în celulele sanguine, în excreție (lacrimi, lapte matern, saliva, fluid seminal, urină), precum și în cele mai multe țesuturi. Prin natura acțiunii pe substrat, ele sunt caracterizate ca esterazine de arginină (vezi), care creează cel puțin o legătură arginilvalină în molecula de plasminogen. Următorii activatori fiziologici ai plasminogenului sunt cunoscuți: plasmă, vasculară, țesut, renal sau urocină, factor de coagulare a sângelui XII (vezi diazeza hemoragică), kallikreină (vezi Kinin). În plus, activarea se face prin tripsină (vezi), streptokinază, stafilokinază. Activatorii de plasminogen, care se formează în endoteliul vaselor de sânge, sunt importanți în ameliorarea fibrinolizei. Formarea plasminelor și a fibrinolizei se realizează prin proferment și activatorii săi sunt imobilizați (sorbați) pe un cheag de fibrină. Activitatea fibrinolizei este limitată de acțiunea mai multor inhibitori ai plasminelor și a activatorilor lor. Sunt cunoscuți cel puțin 7 inhibitori sau antiplasminele care inhibă parțial sau total activitatea plasminelor. Principalul inhibitor fiziologic cu acțiune rapidă este a2-antiplasminul, care este conținut în sângele persoanelor sănătoase la o concentrație de 50-70 mg / l. Inhibă activitatea fibrinolitică și esterază a plasminului aproape instantaneu, formând un complex stabil cu enzima. Afinitatea ridicată pentru plasmin determină rolul important al acestui antiplasmin în reglarea fibrinolizei in vivo. Cel de-al doilea inhibitor important de plasmină este a2-macroglobulină cu o masă moleculară de 720 OOO - 760 000. Funcția sa biologică este de a preveni plasmina asociată cu auto-digestia și acțiunea de inactivare a altor iroteinaze. a2-antiplasmin și a2-macroglobulina concurează între ele când acționează asupra plasminelor. Capacitatea de inhibare lentă a activității plasminului are antitrombina III. În plus, inhibitorul o-anti-tripsină, inhibitorul inter-a2-tripsină, inactivatorul Cl și o-agantiprompsina au un efect activ. În sânge, placentă, lichid amniotic, există inhibitori ai activatorilor de plasminogen: anti-urokinază, anti-activatori, anti-streptokinază, un inhibitor al activării plasminogenului. Prezența unui număr mare de inhibitori de fibrinoliză este considerată ca o formă de protecție a proteinelor din sânge prin împărțirea lor cu plasmină.
Deoarece fibrinoliza este una dintre legăturile din sistemul anticoagulant din sânge, excitarea chimoreceptorilor vasculare de către trombina rezultată duce la eliberarea activatorilor de plasminogen în sânge și la activarea rapidă a profermentului. În mod normal, plasmină liberă este absentă în sânge sau asociată cu anti-plasmină. Fibrinoliza este activată prin agitație emoțională, frică, frică, anxietate, traume, hipoxie și hiperoxie, otrăvire cu C02, inactivitate fizică, efort fizic și alte influențe care conduc la creșterea permeabilității vasculare. În același timp, concentrațiile ridicate de plasmină apar în sânge, provocând o hidroliză completă a fibrinului, a fibrinogenului și a altor factori de coagulare, ceea ce duce la o încălcare a coagulării sângelui. Formată în produsele din sânge prin divizarea fibrinului și a fibrinogenului determină hemostază afectată (vezi). O caracteristică a fibrinolizei este capacitatea de a activa rapid.
Pentru a măsura activitatea fibrinolitică a sângelui, se utilizează metode pentru determinarea activității plasminelor, a activatorilor de plasminogen și a inhibitorilor - anti-plasmină și anti-activatori. Activitatea fibrinolitică a sângelui este determinată de momentul lizării cheagurilor de sânge, a plasmei sau a euglobulinelor izolate din plasmă, prin concentrarea fibrinogenului lizat în timpul incubării sau prin numărul de eritrocite eliberate din cheagurile de sânge. În plus, ele utilizează metoda tromblastografică (vezi Tromboelastografia) și determină activitatea trombinei (a se vedea). Conținutul activatorilor de plasminogen, plasmină și anti-plasmină este determinat de mărimea zonelor de liză (produs de două diametre perpendiculare) formate pe plăcile de fibrină sau agar de fibrină după aplicarea soluțiilor plasmatice de euglobulină pe acestea. Conținutul de anti-activatori este determinat prin aplicarea simultană a streptokinazei sau urokinazei la plăci. Activitatea de esterasă a plasminelor și a activatorilor este determinată prin hidroliza substraturilor cromogenice sau a anumitor esteri de arginină și lizină. Activitatea fibrinolitică a țesuturilor este detectată printr-o metodă histochimică în funcție de mărimea zonelor de liză ale plăcilor de fibrină după aplicarea secțiunilor subțiri ale unui organ sau țesut pe acestea.
Întreruperea fibrinolizei și funcția sistemului fibrinolitic conduc la dezvoltarea condițiilor patologice. Inhibarea fibrinolizei contribuie la tromboza (vezi Tromboza), dezvoltarea aterosclerozei (vezi), infarctul miocardic (vezi), glomerulonefrita (a se vedea). Scăderea activității fibrinolitice a sângelui se datorează unei scăderi a conținutului activatorilor de plasminogen din sânge datorită încălcării sintezei lor, mecanismului de eliberare și epuizare a depozitelor celulare sau creșterii numărului de antiplasmină și antiactivatori. Într-un experiment pe animale, sa stabilit o relație strânsă între conținutul de factori de coagulare a sângelui (vezi Sistemul de coagulare a sângelui), o scădere a fibrinolizei și dezvoltarea aterosclerozei. Cu fibrinoliză redusă, fibrina din fluxul sanguin este conservată, suferă infiltrarea lipidică și provoacă apariția unor modificări aterosclerotice. La pacienții cu ateroscleroză, fibrina și fibrinogenul se găsesc în petele lipidice, plăcile aterosclerotice. În glomerulonefrita, depozitele de fibrină se găsesc în glomeruli renale, care este asociată cu o scădere accentuată a activității fibrinolitice a țesutului și a sângelui renal.
Atunci când depresia fibrinolizei fibrinolizin medicament se administrează intravenos (cm.) Și activatori de plasminogen - (. Vezi Tromboza) streptokinaza, urokinaza, etc (. Vezi fibrinoliticelor) Creșterea activitatea fibrinolitică a sângelui, cauzând cheaguri de sânge și recanalizări lor liza.. Această metodă de tratare conservatoare a trombozei este teoretic justificată ca o metodă de simulare a reacției de protecție a sistemului anticoagulant al organismului împotriva trombozei. În tratamentul trombozei și pentru a preveni formarea cheagurilor de sânge, fibrinoliza este crescută prin compuși farmacologici neenzimatici administrați pe cale orală; unele dintre ele au un efect fibrinolitic, inhibând activitatea anti-plasminelor, alții determină indirect eliberarea activatorilor de plasminogen din endoteliul vascular. Steroizii anabolizanți (vezi) cu utilizarea lor pe termen lung și antidiabetice contribuie la creșterea sintezei activatorilor de fibrinoliză (vezi Agenți hipoglicemici).
Activarea excesivă a fibrinolizei determină dezvoltarea diatezei hemoragice (a se vedea). Eliberarea activatorilor de plasminogen în sânge, formarea de cantități mari de plasmină contribuie la scindarea proteolitică a factorilor de coagulare a fibrinogenului și a sângelui, ceea ce duce la hemostază afectată.
Un număr de cercetători disting între fibrinoliza crescută primară și secundară. fibrinoliza primar a crescut cauzat infiltrare masivă în activatorii plasminogenului de sânge din țesuturi, care duce la formarea de clivaj plasminei ei V și VII factori de coagulare, hidroliza fibrinogen, perturbarea hemostazei plachetare și astfel - în sânge incoagulability, rezultând o fibrinolitică sângerare (vezi.) - Fibrinoliză generală primară generală poate fi observată în caz de leziuni extensive, dezintegrare celulară sub influența toxinelor, intervenții chirurgicale cu extracorporală m circulație la agonie, leucemie acută, precum și în leucemia mieloidă cronică. Primar fibrinoliza locală crescută poate provoca hemoragie în timpul intervenției chirurgicale, în special prostatectomie, tiroidectomie, organele deteriorate cu activatori ridicat plazmynogena, sângerări uterine (datorită crescut dramatic activitatea fibrinolitică a endometrului). Fibrinoliza locală ridicată locală poate menține și intensifica sângerarea în cazul ulcerului peptic, deteriorarea mucoasei orale, extracția dinților, poate provoca sângerare nazală și purpură fibrinolitică.
Fibrinoliza secundară crescută se dezvoltă ca răspuns la coagularea intravasculară diseminată (vezi Diateza hemoragică, Sindromul trombohemoragic, vol. 29, adăugați Materiale). Aceasta crește sângerarea, care rezultă din consumul de factori de coagulare a sângelui. Diferențierea fibrinolizei crescute primar și secundar este de importanță practică. Fibrinoliza crescută primară este caracterizată printr-o scădere a conținutului fibrinogenului, plasminogenului, inhibitorilor de plasmină și a conținutului normal al trombocitelor și protrombinei, prin urmare, arată utilizarea inhibitorilor de fibrinoliză, contraindicată în fibrinoliza secundară.
În caz de sângerare cauzată de fibrinoliză crescută, sunt prescrise inhibitori de fibrinoliză sintetică (vezi Aminocaproic acid), acid para-aminometilbenzoic (amben), trasilol (vezi) etc. prin determinarea activității tromboelastografice de trombină și a altor metode care caracterizează starea funcțională a sistemelor de coagulare și anticoagulare a sângelui.
Bibliografie: Andreenko G.V. Rinoza fibroasă. (Biochimie, fiziologie, patologie), M., 1979; Biochimia animalelor și a oamenilor, ed. M.D. Kursky, c. 6, s. 84, 94, Kiev, 1982; B. A. Kudryashov Probleme biologice ale reglării stării lichidului sanguin și a coagulării acestuia, M., 1975; Metode de cercetare a sistemului fibrinolitic al sângelui, sub ediția G. V. Andreenko, M., 1981; Fibrinoliza, Concepte fundamentale și clinice moderne, ed. P. J. Gaffney și S. Balkuv-Ulyutina, trans. Cu engleza, M., 1982; H elementele de bază ale E. I. și L ak și N. K M. Anticoagulante și agenți fibrinolitici, M., 1977.
fibrinolizei
Conversia intravasculară a fibrinogenului la fibrină este, în mod normal, foarte limitată și poate fi sporită semnificativ prin șoc. Fibrinoliza este mecanismul principal care asigură în aceste condiții menținerea stării lichide a sângelui și a permeabilității vasculare, în primul rând - microvasculatura.
Sistemul fibrinolitic include plasmina și plasminogenul său precursor, activatorii de plasminogen și inhibitorii și activatorii de plasmină (Figura 12.3). Activitatea fibrinolitică a sângelui crește în diferite stări fiziologice ale corpului (exerciții fizice, stres psihoemoțional etc.), ceea ce se explică prin intrarea în sânge a activatorilor de plasminogen tisular (TAP). În prezent, se poate considera că principala sursă de activator de plasminogen găsită în sânge este celulele peretelui vascular, în special endoteliul.
Deși experimentele in vitro au arătat secreția de TAP din endotel, rămâne o întrebare deschisă dacă această secreție este un fenomen fiziologic sau este pur și simplu o consecință a "scurgerii". În condiții fiziologice, selecția TAP din endotel pare să fie foarte mică. Odată cu ocluzia vasului, stresul, acest proces este îmbunătățit. În reglementarea ei joacă rolul de substanțe biologic active: catecholamine, vasopresin, histamină; kininele cresc, iar IL-1, TNF și altele reduc producția de TAP.
În plus față de TAP, endoteliul produce, de asemenea, inhibitorul său PAI-1 (inhibitor activator de plasminogen-1). PAI-1 se găsește în celule în număr mai mare decât TAP. În sânge
Fig. 12.3. Sistemul fibrinolitic:
TAP - activator de plasminogen tisular; PAI-I este un inhibitor al TAP; PAI-II este un inhibitor al urokinazei; și Gір С - proteina activată С; VMK - kininogen cu masă moleculară mare; PDF - produse de degradare a fibrinei (fibrinogen); _ _ -
și matricea subcelulară PAI-1 este asociată cu glicoproteina adezivă, vitronectina. În acest complex, timpul de înjumătățire biologic al PAI-1 este crescut de 2-4 ori. Datorită acestui fapt, este posibilă concentrarea PAI-1 într-o anumită regiune și suprimarea locală a fibrinolizei. Unele citokine (IL-1, TNF) și endoteliul inhibă activitatea fibrinolitică, în principal datorită sintezei și secreției crescute a PAI-1. În șocul septic, conținutul de PAI-1 în sânge este crescut. Încălcarea participării endoteliului la reglarea fibrinolizei este o legătură importantă în patogeneza șocului. Detectarea cantităților mari de TAP în sânge nu este încă o dovadă a apariției fibrinolizei. Activatorul plasminogenului de țesut, ca și plasminogenul în sine, are o afinitate puternică pentru fibrină. Când este eliberat în sânge, plasmina nu este generată în absența fibrinului. Plasminogenul și TAP pot coexista în sânge, dar nu interacționează. Activarea plasminogenului are loc pe suprafața fibrinului.
Activitatea TAP prezentă în plasmă umană dispare rapid atât in vivo, cât și in vitro. Timpul de înjumătățire biologic al TAP, eliberat după administrarea de acid nicotinic la persoanele sănătoase, este de 13 minute in vivo și 78 de minute in vitro. În eliminarea TAP din sânge, rolul principal este jucat de ficat, cu insuficiența sa funcțională există o întârziere semnificativă în eliminare. Inactivarea TAP în sânge are loc și sub influența inhibitorilor fiziologici.
Formarea plasminelor din plasminogenul sub influența activatorilor de țesut este considerată ca un mecanism extern de
variațiile plasminogenului. Mecanismul intern este asociat cu acțiunea directă sau indirectă a f. HNa și kallikreină (vezi figura 12.3) și demonstrează legătura strânsă dintre procesele de coagulare a sângelui și fibrinoliză.
Creșterea activității fibrinolitice a sângelui detectată in vitro nu indică neapărat activarea fibrinolizei în organism. Fibrinoliza primară, care se dezvoltă atunci când un activator de plasminogen intră în sânge, se caracterizează prin hiperplazminemie, hipofibrinogenemie, apariția produselor de degradare a fibrinogenului, o scădere a plasminogenului, inhibitori ai plasminelor, o scădere a sângelui f. Y și f. YIII. Markerii de activare a fibrinolizei sunt peptide care sunt detectate în stadiul incipient al acțiunii plasminelor asupra fibrinogenului. Când fibrinoliza secundară se dezvoltă pe fondul hipocoagulării, conținutul de plasminogen, plasmina este redusă în sânge, este pronunțată hipofibrinogenemia, este detectată o cantitate mare de produse de degradare a fibrinei (FDP).
Se observă o schimbare a activității fibrinolitice la toate tipurile de șoc și are un caracter de fază: o perioadă scurtă de creștere a activității fibrinolitice și scăderea ulterioară a acesteia. În unele cazuri, de obicei, cu șoc sever, se dezvoltă fibrinoliză secundară pe fundalul ICE.
Cea mai pronunțată fibrinoliză primară apare cu șocul de leziuni electrice, care este folosit în scopuri terapeutice într-o clinică de psihiatrie și se dezvoltă în principal în timpul trecerii curentului prin creier. În același timp, timpul de liză al euglobulinelor plasmatice scade drastic, ceea ce indică activarea fibrinolizei. În același timp, șocul care apare atunci când curentul trece prin piept nu este însoțit de activarea fibrinolizei. Se demonstrează că aceste diferențe nu sunt explicate prin conținutul diferit de activator de plasminogen din creier și inimă, ci prin activarea fibrinolizei, dacă șocul electric este însoțit de crampe musculare. Este posibil ca în acest caz să existe comprimarea venelor de către mușchii contractați și eliberarea activatorului de plasminogen din endotel (Tyminski W. și colab., 1970).
Studiile experimentale au arătat că, cu electrosoc, activatorii de plasminogen sunt eliberați nu numai din endoteliul vascular, ci din inimă, stratul cortic al rinichilor și, într-o mai mică măsură, plămânii, ficatul (GV Andreenko, L. V. Podorolskaya, 1987). În mecanismul de selecție a activatorului de plasminogen cu electrosoc, importanța principală este stimularea neuro-umorală. În șocul traumatic, se observă adesea fibrinoliză primară. Deci, deja în primele etape după rănire (1-3 ore), victimele arată o creștere a activității fibrinolitice (Pleshakov V.
Timpul de înjumătățire biologic al plasminului este de aproximativ 0,1 s, este foarte rapid inactivat de a2-anti-plasmină, care formează un complex stabil cu enzima. Se pare că se poate explica faptul că, în unele cazuri, fibrinoliza primară în perioada inițială de șoc traumatic nu este detectată și, în plus, se observă inhibarea fibrinolizei. Astfel, în caz de leziune a organelor cavității abdominale (stadiul II-III al șocului) pe fundalul hipercoagulării, prezența complecșilor de monomeri fibrină solubili în sânge, activitatea fibrinolitică a fost redusă (Trushkina T. și colab., 1987). Poate că acest lucru se datorează creșterii puternice a producției de inhibitori de plasmină, ca reacție la hiperplazmemia inițială pe termen scurt. Activitatea totală a anti-plasminelor este crescută în primul rând datorită a2-anti-plasminelor, precum și un inhibitor al activatorului de plasminogen și o glicoproteină bogată în histidină. O astfel de reacție este descrisă în detaliu de către I. A. Paramo și alții (1985) la pacienții din perioada postoperatorie.
După activarea primară a fibrinolizei în trauma complicată de șoc, se dezvoltă o etapă de reducere a activității fibrinolitice și / sau fibrinoliză secundară. Odată cu dezvoltarea rapidă a șocului, sindromul DIC și fibrinoliza secundară se dezvoltă foarte rapid (Deryabin I. I. și colab., 1984).
În mecanismul de inhibare a fibrinolizei cu șoc, este în primul rând important să se mărească activitatea totală anti-plasmină (în principal a2-anti-plasmină), precum și o glicoproteină bogată în histidină, care interferează cu legarea plasminogenului la fibrină. În contextul unei scăderi a activității fibrinolitice în circulația sistemică, fibrinolizația locală în zona de deteriorare pare să fie îmbunătățită. Acest lucru este evidențiat de cantitatea de PDF din sânge după rănire.
Datele privind activitatea fibrinolitică a sângelui în șocul hemoragic sunt foarte contradictorii, care se explică prin diferențe în volumul pierderilor de sânge, complicații asociate etc. (Shuteu Y. și colab., 1981; Bratus VD, 1991). Datele experimentale nu au adus, de asemenea, o claritate completă la această întrebare. Astfel, I. B. Kalmykova (1979) a observat la câini după pierderea sângelui (40-45% bcc, tensiunea arterială = 40 mmHg) creșterea fibrinolizei în timpul hipercoagulării, iar în faza de hipocoagulare, fibrinoliza a scăzut. În experimente similare, în decurs de 3 ore după pierderea sângelui, R. Garsia-Barreno și colaboratorii (1978) au constatat că timpul de liză al euglobulinelor din plasmă și concentrația de fibrinogen nu s-au schimbat și după 6 ore s-a observat o suprimare a fibrinolizei.
Este important faptul că modificările fibrinolizei în șocul hemoragic sunt secundare, adică apar pe fundalul hipoxiei circulatorii, acidozelor metabolice etc. În alte tipuri de șoc, activarea fibrinolizei poate să apară independent de tulburările hemodinamice (de exemplu, cu șoc electric).
În șocul septic, activitatea fibrinolitică se schimbă foarte rapid și, la fel ca și alte tipuri de șoc, are un caracter de fază: fibrinoliză crescută, depresie, fibrinoliză secundară (nu se dezvoltă în toate cazurile). R. Garcia-Bar-Reno și colaboratorii (1978) au evidențiat modificări ale activității fibrinolitice a sângelui la câinii cu șoc endotoxin, începând cu 30 de minute și până la 6 ore după izolarea lipopolizaharidelor Escherichia coli. Activitatea fibrinolitică la animalele experimentale a crescut brusc, concentrația de fibrinogen a scăzut și după 1 oră PDF-ul a fost detectat la 100% din animale. În consecință, modificările coagulopatice, inclusiv fibrinoliza, s-au dezvoltat independent de tulburările hemodinamice, hipoxia etc.
În mecanismul de activare a fibrinolizei cu șoc septic, importanța principală este atașată la calea internă de activare a plasminogenului cu participarea f. XII și kallikrein (vezi figura 12.3). Hiperfibrinoliza primară în șocul endotoxinelor se dezvoltă datorită interacțiunii endotoxinei cu sistemul complement al serului prin activarea sistemului properdin. Componenta NW și ultimele componente ale complementului (C5 - C9) activează atât fibrinoliza, cât și hemocoagularea.
Dat fiind faptul că deteriorarea rapidă și severă a endoteliului are loc în timpul șocului septic, este sigur să se presupună implicarea unui mecanism extern de activare a plasminogenului. În cele din urmă, la pacienții cu șoc septic, se detectează o scădere a inhibitorului de C1-esterază, care este un inhibitor al fibrinolizei - inactivează f. HPA și kallikreină (Colucci M. și colab.,
1985). Cu toate acestea, sub influența endotoxinei crește formarea unui inhibitor cu acțiune rapidă a activatorului de plasminogen (Blauhut B. și colab., 1985). Semnificația acestui mecanism de reglementare rămâne să fie explorată.
În timp ce cu șoc traumatic, septic, hemoragic și electroșoc, majoritatea cercetătorilor disting perioada inițială de activare a fibrinolizei, apoi în faza incipientă a șocului cardiogenic, activitatea fibrinolitică este redusă, iar în faza ulterioară (Lyusov V. A. et al., 1976, Gritsuk V.I. alții, 1987). Aceasta se datorează probabil faptului că infarctul miocardic acut, complicat de șocul cardiogenic, se dezvoltă pe fondul schimbărilor semnificative ale sistemului hemostazei - hipercoagularea, stresul fibrinolitic etc. hiperfibrinoliza primară nu se dezvoltă, în ciuda hiperadrenalinemiei pronunțate. Stadiul ulterior al șocului a înregistrat hipofibrinogeneza, trombocitopenia, o scădere a f. Și, Y, YII, teste pozitive de paracoagulare, adică semne de coagulare intravasculară a sângelui și, în acest context, se dezvoltă hiperfibrinoliză secundară.
Schimbarea activității fibrinolitice în timpul șocului nu numai că demonstrează afectarea stării funcționale a sistemului hemostazei, dar are și o semnificație patogenetică. Fibrinoliza crescută în stadiul inițial de șoc este, fără îndoială, de valoare pozitivă, deoarece dizolvarea fibrinului contribuie la menținerea stabilității suspensiei sângelui și a microcirculației. Pe de altă parte, creșterea fibrinolizei pe fundalul deficienței procoagulante încalcă mecanismul de coagulare al hemostazei. Produsele de degradare a fibrinogenului și a fibrinei (PDF) posedă activitate anti-trombină, anti-polimerază, inhibă aderarea și agregarea plachetară, ceea ce reduce eficacitatea hemostazei trombocite-vasculare. Astfel, semnificația patogenetică a fibrinolizei crescute în șoc (în special fibrinoliza secundară) este că aceasta crește probabilitatea hemoragiilor.
Ecologist Handbook
Sănătatea planetei tale este în mâinile tale!
fibrinolizei
Mai multe teorii au fost prezentate pentru a explica mecanismul fibrinolizei patologice.
5. Fiziologia fibrinolizei
Un număr de autori aderă la așa-numita teorie a plachetelor trombotice, care implică, în anumite condiții, eliberarea unui exces de tromboplastină tisulară activă, conducând la formarea intravasculară a fibrinei și depunerea acesteia pe pereții vaselor de sânge, ceea ce determină, la rândul său, activarea sistemului de fibrinoliză.
Activarea acestuia poate avea loc într-un alt mod și pmeino sub acțiunea activatorilor direcți și indirecți ai sistemului fibro-litice care intră în sânge, localizat în țesuturi, în principal în uter, plămâni, pancreas.
Majoritatea cercetătorilor văd combinația celor două mecanisme ca bază pentru dezvoltarea fibrinolizei acute.
Natura manifestărilor clinice distinge fibrinoliza acută și cronică. Primul apare atunci când foametea acută de oxigen, șocul, arsurile, complicațiile grave de transfuzie a sângelui, detașarea prematură a placentei, numărul de intervenții chirurgicale. În toate aceste condiții, fibrinoliza se dezvoltă ca urmare a intrării rapide a unor cantități mari de fibrinolizină activă în sânge, care poate fi însoțită de sângerări parenchimale masive sau uneori pot fi combinate cu diateza hemoragică generală.
În fibrinoliza cronică, există o activare constantă, dar moderată, a proteinei neprotejate activ.
Apare și așa-numita fibrinoliză latentă, manifestată prin modificări ale coagulării, dar fără sângerări clinice vizibile.
Există cazuri în care sângele din rana de lucru nu se coagulează în timp ce sângele periferic formează în mod normal cheaguri.
Aceasta este "fibrinoliza locală", o afecțiune în care sindromul hemoragic nu a fost încă generalizat. Fibrinoliza locală sugerează că răspunsul organismului la început poate apărea la nivelul organului afectat.
Plasminogenul are o afinitate mare pentru fibrina precipitată prin prezența unor situsuri specifice de legare a lizinei (site-uri) pe fibrină. Celulele endoteliale sintetizează și eliberează activatorul de plasminogen tisular (t-PA) în sistemul circulator.
Studiul eliberării t-PA din celule a arătat că principalul stimulator al acesteia este bradyki-nin, care este scindat de kininogenul cu mare moleculară de către kallikrein.
Astfel, procesul de activare a factorilor fazei de contact este principalul mecanism fiziologic de declanșare a fibrinolizei. Acest proces este mult îmbunătățit prin oprirea fluxului sanguin și formării fibrinului. t-PA are o afinitate mare pentru fibrină. Un complex de activator fibrin-țesut - plasminogen (figura 58) - cel mai specific și eficient principiu activ al fibrinolizei - se formează pe fibrină.
Fibrina, în special fibrina parțial degradată, este un cofactor al activării proteolitice induse de t-PA a plasminogenului. Ca urmare a educației, acest lucru
Complexul de plasminogen intră în plasmina activă, care rupe legăturile peptidice în fibrină / fibrinogen.
58. Activarea plasminogenului prin formarea complexului de activator de țesut fibrină-plasminogen pe fibrină. Fibrina este un cofactor al activării proteolitice induse de t-PA a plasminogenului.
Există un situs de legare a lizinei pe suprafața fibrinului, care este necesar pentru activarea plasminogenului de către un activator tisular
Locurile de acțiune ale principalelor inhibitori ai fibrinolizei sunt prezentate în fig. 59.
Fig. Sunt arătate inhibitori ai fibrinolizei, zone ale principalelor efecte inhibitorii. Aproape toți inhibitorii fibrinolizei sunt proteinele din faza acută.
TA-inhibitor de fibrinoliză activat de trombină, activator t-PA - activator de plasminogen țesut, inhibitor al Cl-Ing al componentei I a complementului, inhibitori activi ai plasminogenului țesutului de tip 1 și 2, anti-trombina III, PAI-1, PAI-, PDF - produse de degradare a fibrinului / fibrinogenului
αg-antiplasmin, αg-macroglo-agulin, αgantitripsină
În condiții fiziologice, αg-antiplasmin (αg-AP) inactivează rapid plasmina, formând complecși inactivi.
ots-AP are o mare afinitate pentru plasmină, interacționează cu acesta, îndepărtând plasmina liberă din sistemul de circulație. Ca urmare, timpul de înjumătățire al plasminelor libere este de numai 0,1 secunde.
fibrinolizei
Dacă plasmina are timp să se conecteze cu fibrina precipitată, atunci interacțiunea plasmin-ar-AP scade drastic (de aproximativ 50 de ori). Deficiența A-AP se manifestă prin sângerare, deoarece plasmina activă acumulată distruge rapid fibrinul și fibrinogenul.
α-AP este o proteină cu fază acută, totuși, cu activarea masivă a fibrinolizei, în special în DIC, poate fi observată epuizarea a-AP. Deficiența a-AP dobândită este semnificativ mai frecventă decât congenitală.
αg-macroglobulina.
Acest inhibitor a fost descris în secțiunea "Inhibitori de coagulare a sângelui". Acesta este un inhibitor nespecific. Atunci când fibrinoliza este activată, plasmina formată din plasminogen (concentrație plasmatică în exces de 1,5 μmol) se leagă în principal de αg-anti-plasmină (concentrație plasmatică de aproximativ 1 μmol).
După ce ag-antiplasminul este complet saturat, plasmina este în continuare neutralizată de macroglobulină αg. În plus, α-macro-globulina inactivează alte enzime ale sistemului
Avem fibrinoliză: urokinază (u-PA), activator de plasminogen tisular (t-PA), kallik-rein, compuși ai complementului, proteaze bacteriene și leucocite, cum ar fi elastaza și capepsina.
Acesta reprezintă mai mult de 80% din activitatea anti-protează a sângelui. A1-antitripsina serică este conținută într-o concentrație de 1,4-3,2 g / l sau aproximativ 52 mmol / l.
Acesta este principalul inhibitor al serin proteazelor: tripsina, chi-motripsina. În plus, participă la inactivarea plasminelor, kallikreinei, reninei, urokinazei. Datorită dimensiunilor mici, poate penetra și funcționa în țesuturi (plămâni, bronhii). α1-antitripsina este o proteină cu fază acută, producția acesteia crește odată cu reacțiile declanșate prin factorul de necroză tumorală, interleukina-1, interleukina-6, precum și cu o concentrație ridicată de estrogen în ser în ultimul trimestru al sarcinii, în timp ce se administrează estrogen contraceptive.
Toți cei 3 inhibitori descriși împiedică în comun apariția plasminelor în sistemul de circulație liberă, excluzând efectul degradant asupra fibrinogenului, precum și factorii de coagulare VIII, V și alte proteine plasmatice.
Activitatea acestor inhibitori este o condiție importantă pentru menținerea echilibrului hemostatic.
Relația dintre sistemul de coagulare a sângelui și sistemul de fibrinoliză:
În condiții normale, interacțiunea sistemului de coagulare a sângelui și a sistemului de fibrinoliză are loc după cum urmează: microcagularea se realizează în mod constant în vase, cauzată de distrugerea constantă a trombocitelor vechi și eliberarea factorilor de trombocite din sânge.
Ca urmare, se formează fibrină, care se oprește în timpul formării fibrinului S, care liniile pereților vaselor de sânge cu un film subțire, normalizând mișcarea sângelui și îmbunătățind proprietățile sale reologice.
Sistemul de fibrinoliză reglează grosimea acestui film, pe care depinde permeabilitatea peretelui vascular. Când sistemul de coagulare este activat, este activat și sistemul de fibrinoliză.
Sistemul de fibrinoliză este antipodul sistemului de coagulare a sângelui.
Cheagul de fibrină (oprirea sângerării) format în urma coagulării sângelui, mai târziu, după dispariția riscului de sângerare, este supus retragerii (comprimării) și lizării (dizolvării) sub influența enzimelor sistemului fibrinolitic al sângelui.
Ca urmare, recanalizarea vasculară are loc și se restabilește fluxul sanguin normal. În plus, sistemul fibrinolitic controlează vindecarea rănilor și menține sângele într-o stare lichidă. Fibrinoliza și restaurarea peretelui vasului începe imediat după formarea unui tromb de fibrină.
Sistemul fibrinolitic are o structură similară sistemului de coagulare a sângelui:
1.
componentele sanguine periferice ale sistemului de fibrinoliză;
2. organe care produc și utilizează componente ale sistemului de fibrinoliză;
3. organe care distrug componentele sistemului de fibrinoliză;
4. mecanisme de reglementare.
Fibrinoliza poate fi de două tipuri: primar și secundar.
Fibrinoliză crescută
Fibrinoliza primară este cauzată de hiperplazminemie, când un număr mare de activatori de plasminogen intră în sânge.
Fibrinoliza secundară se dezvoltă ca răspuns la coagularea intravasculară cauzată de intrarea substanțelor tromboplastice în sânge.
Sistemul de fibrinoliză are în mod normal un efect strict local, deoarece componentele sale sunt adsorbite pe filamente fibrinice, sub formă de fibrinoliză, filamentele se dizolvă, se formează substanțe solubile în plasmă în procesul de hidroliză, produse de degradare a fibrinei (FPD) - ele funcționează ca anticoagulante secundare și apoi sunt eliminate din organism.
Conceptul de fibrinoliză non-enzimatică:
Procesul de fibrinoliză non-enzimatică este fără plasmină.
Principiu activ - complex heparină C.
Acest proces este controlat de următoarele substanțe:
1. proteine trombogenice: fibrinogen, factor de plasmă XIII, trombină;
2. makroergi (plachete deteriorate ADP);
3. componente ale sistemului fibrinolitic:
plasmină, plasminogen, activatori și inhibitori ai fibrinolizei;
4. hormoni: insulină adrenalină, tiroxină.
Complexele de heparină acționează asupra firelor fibrinice instabile (fibrina S).
Cu acest tip de fibrinoliză nu apare hidroliza filamentelor de fibrină, dar apare o schimbare informațională a moleculei (fibrina S din forma fibrilă trece în cea de tip tobular).
Conceptul de fibrinoliză enzimatică:
Etapa I: activarea activatorilor inactivi.
În cazul traumatismelor tisulare, lizokinazele țesuturilor sunt eliberate și lizokinazele plasmatice (factorul plasmatic XII) sunt activate la contactul cu vasele deteriorate, adică activatorii sunt activate.
Faza II: activarea plasminogenului.
Sub acțiunea activatorilor de plasminogen, grupul de frânare este desprins și devine activ.
Faza III: plasmina scinde filamentele fibrinoase la FDP.
Dacă activatorii activi (direcți) sunt deja implicați - fibrinoliza are loc în două faze.
Sistemul de sânge fibrinolitic include 4 componente:
[1]. plasmină (fibrinolizină),
[2]. precursorul său inactiv este plasminogen,
[3]. activatori de fibrinoliză
[4]. inhibitori ai fibrinolizei
[1] Plasmina.
Enzima principală a acestui sistem este plasmina enzimatică proteolitice care circulă în plasmă de sânge sub formă de plasminogen pro-enzimatic.
Procesul de transformare a plasminogenului [2] în plasmă este reglat de un sistem de activatori și inhibitori (anti-plasminogen).
Plasminogenul este activat în două moduri - prin externare
(activator de plasminogen tisular) și mecanism intern (factor XII-Hageman).
Prin natura sa, plpasminul este o proteină din fracția de globulină produsă în ficat. Conținut în peretele vascular, granulocite, endofile, plămânii, uterul, prostata și glandele tiroide.
În starea activă, plasmina este adsorbită pe fire de fibrină și acționează ca o enzimă proteolitică. Plasmina împarte polimerul fibrină în fragmente separate - PDF, care sunt apoi absorbite de macrofage.
Nivelurile crescute de FDP din sânge sunt un semn evident al activării proprietăților fibrinolitice ale sângelui, ca urmare a scăderii cantității de fibrinogen și a sângerării hipo- sau afininolitice.
Deși plasmina poate de asemenea să scindeze fibrinogenul, în mod normal acest proces este întotdeauna limitat deoarece:
1.
activatorul de plasminogen activă activează plasminogenul mai bine dacă este adsorbit pe filamente de fibrină;
2. când plasmina intră în sânge, se leagă rapid și este neutralizată de alfa2-antiplasmin (cu deficiență de alfa2-antiplasmină, fibrinoliză necontrolată și sângerare);
3.
celulele endoteliale secretă antiactivatorul de plasminogen 1, care îi blochează acțiunea.
[3] Activatori ai fibrinolizei:
Plasminogenul este transformat în plasmină sub influența activatorilor fiziologici - substanțe care activează fibrinoliza.
Activatorii de plasminogen din punct de vedere al valorilor lor fiziologice și patofiziologice pot fi de origine naturală (fiziologică) și bacteriană.
Activatori fiziologici ai plasminogenului:
Similar cu sistemul de coagulare, există două moduri de a activa plasminogenul - intern și extern.
Mecanismul intern este declanșat de aceiași factori care inițiază coagularea sângelui, și anume factorul XIIa (factor Hageman activat).
Contactul cu plasmă cu o suprafață străină prin factorul XII, care activează coagularea sângelui, determină simultan activarea fibrinolizei.
În procesul de activare a factorului XII, un proactivator de plasminogen plasmatic special, identic cu prekallikreina (factorul Fletcher), este transferat activatorului de plasminogen, care activează plasminogenul la plasmină. Activarea directă a plasminogenului provoacă kalikreină.
Cu toate acestea, în sângele uman normal, nu există kallikreină liberă: este în stare inactivă sau în combinație cu inhibitori, prin urmare activarea plasminogenului cu kallikrein este posibilă numai în cazul unei creșteri semnificative a activității sistemului kininic.
Astfel, calea internă a fibrinolizei asigură activarea sistemului de plasmină nu după coagularea sângelui, ci simultan cu acesta. Funcționează într-o "buclă închisă", deoarece primele porțiuni de kallikreină și plasmină care se formează se supun proteolizei factorului XII, fragmente de scindare, sub influența cărora se mărește transformarea prekallikreinei în kallikreină.
Activarea de-a lungul căii externe se efectuează, în primul rând, în detrimentul activatorului de plasminogen țesut, care este sintetizat în celulele endoteliului care alcătuiesc vasele.
Acești activatori identici sau foarte asemănăți se găsesc în multe țesuturi și fluide ale corpului.
Activitatea secretorului de plasminogen de țesut din celulele endoteliale este constantă și este intensificată sub influența diferitelor stimuli: trombină, un număr de hormoni și medicamente (adrenalină, vasopresină și analogii acesteia, acid nicotinic), stres, șoc, hipoxie tisulară și traumă chirurgicală.
Plasminogenul și activatorul de plasminogen tisular au o afinitate pronunțată pentru fibrină.
Atunci când apare fibrina, plasminogenul și activatorul acestuia sunt asociate cu acesta pentru a forma un complex triplu (activator de plasminogen tisular plasminogen fibrin-plasminogen), toate componentele acestuia fiind localizate astfel încât să apară activarea eficientă a plasminogenului. Ca rezultat, plasmina se formează direct pe suprafața fibrinului; acesta din urmă este în continuare supus unei degradări proteolitice.
Cel de-al doilea activator natural de plasminogen este urokinaza, sintetizată de epiteliul renal, care, spre deosebire de activatorul tisular, nu are afinitate pentru fibrină.
Activarea plasminogenului apare la receptorii specifici de pe suprafața celulelor endoteliale și un număr de corpusculi de sânge implicați direct în formarea unui cheag de sânge. În mod normal, nivelul urokinazei din plasmă este de câteva ori mai mare decât nivelul activatorului de plasminogen tisular; Există rapoarte despre rolul important al urokinazei în vindecarea endoteliului deteriorat.
Activatori de fibrinoliză activă:
Activatorii de fibrinoliză bacteriană includ streptokinază și stafilokinază.
Deoarece o persoană are adesea boli vitale streptococice și stafilococice evidente sau ascunse în viața sa, există posibilitatea ca streptokinaza și stafilocinaza să intre în sânge.
Streptokinaza este un puternic activator specific al fibrinolizei.
Este produsă de grupurile hemolitice streptococice A, C.
Streptokinaza este un activator indirect de plasminogen.
Acționează asupra proactivatorului de plasminogen, îl transformă într-un activator care activează plasminogenul la plasmină.
Reacția între streptokinază și proactivatorul de plasminogen are loc în două etape:
în primul din proactivatorul I, se formează proactivatorul II,
în al doilea rând, proactivatorul II este transformat într-un activator, care activează plasminogenul.
Staphilokinaza este, de asemenea, un activator de plasminogen de origine bacteriană.
Este produsă de anumite tulpini de stafilococi. Stafilokinaza este un activator direct al plasminogenului. Activarea plasminogenului prin acțiunea stafilokinazei are loc încet comparativ cu activarea rapidă, aproape instantanee, a streptokinazei sale.
[4] Inhibitori ai fibrinolizei:
În organism există un sistem puternic de inhibitori ai fibrinolizei.
Inhibitorii de fibrinoliză prezenți în plasmă și ser pot fi împărțiți în inhibitori ai activatorilor de anti-plasmină și activator de plasminogen (acționând împotriva streptokinazei, urokinazei și a activatorului de plasminogen tisular).
antiplasmină
Antiplașminele sunt cele mai bine studiate dintre inhibitorii de fibrinoliză.
Majoritatea inhibitorilor proteolitici pot neutraliza activitatea plasminelor.
Cel puțin 6 substanțe au efecte anti-plasma:
1. alfa1-antitripsină (antiplazmină cu acțiune lentă),
2. β2 macroglobulină (antiplasmină cu acțiune rapidă);
3. antitrombina III,
4. Inactivatorul C1
5. inhibitor de inter-β-tripsină
6.
alpha2 antiplasmin.
Majoritatea inhibitorilor de plasmină sunt în exces și sunt capabili să formeze complexe cu plasmină (în principal reversibilă).
Alpha-2-antiplasminul este serpin și este principalul inhibitor al plasminului din sânge.
Are 3 proprietăți principale: inhibă rapid plasmina; împiedică aderarea plasminogenului la fibrină; reticulare cu lanțuri alfa fibrină în timpul formării fibrinilor. alfa 2 antiplasmin este produs de ficat.
Atunci când plasmina este excesiv formată în sânge, neutralizarea acesteia are loc în următoarea secvență: alfa 2-anti-plasmină, alfa 2-macroglobulină, alfa 1-antitripsină, AT III și inactivator C1.
În ciuda prezenței diverșilor inhibitori care sunt implicați în inactivarea plasminelor in vivo, deficiența ereditară de antiplasmină alfa 2 se manifestă prin sângerare severă - dovada evidentă a lipsei controlului activității plasminelor de către alți inhibitori.
Alfa 2-macroglobulina este un inhibitor al plasminelor (a doua linie) și al altor proteaze (kallikreină și activator de plasminogen tisular); acționează ca inhibitor de curățare (fără a se lega la un situs activ specific).
Inhibitorii activatorului de plasminogen:
Inhibitorul activator de plasminogen 1 (PAI-1) este principalul inhibitor al activatorului de plasminogen tisular și urokinază.
Este produsă de celule endoteliale, celule musculare netede, megacariocite și celule mezoteliale; depus în trombocite într-o formă inactivă și este serpin.
Nivelul inhibitorului 1 al activatorului de plasminogen din sânge este reglat foarte precis și crește în multe condiții patologice.
Producția sa (și inhibarea ulterioară a lizării cheagurilor) este stimulată de trombină, factorul de creștere beta de transformare, factorul de creștere a plachetelor, interleukina-1, TNF-alfa, factorul de creștere similar insulinei, glucocorticoidul și endotoxina. Proteina C activată inhibă inhibitorul de activator de plasminogen izolat din celulele endoteliale și astfel stimulează liza cheagului.
Funcția principală a inhibitorului 1 de activator de plasminogen este de a limita activitatea fibrinolitică la locul dopului hemostatic prin inhibarea activatorului de plasminogen tisular.
Acest lucru se face cu ușurință datorită conținutului mai mare (în moli) al acestuia în peretele vascular comparativ cu activatorul de plasminogen tisular. Astfel, la locul leziunii, trombocitele activate secretă o cantitate excesivă de inhibitor de activator de plasminogen 1, prevenind liza fibrinilor premature.
Inhibitorul activator de plasminogen 2 (PAI-2) este principalul inhibitor al urokinazei.
Inhibitorul C1 inactivează fibrinoliza asociată cu faza de contact.
Glicoproteina bogată în histidină (HBG) este un alt inhibitor competitiv al plasminogenului.
Un nivel ridicat în plasmă al inhibitorului de activator de plasminogen 1 și al unei glicoproteine bogate în histidină determină o tendință crescută la tromboză.
Acum există inhibitori artificiali care sunt utilizați pentru combaterea sângerării: acidul E-aminocaproic, kontikal, trasilol.
Sistemul anticoagulant:
În condiții fiziologice, procesul de coagulare a sângelui este aproape complet sub controlul constant al sistemului anticoagulant, prin urmare activitatea fibrinolitică a sângelui este scăzută.
Procesul de coagulare a sângelui este reglat atât de precis încât numai o mică parte a factorilor de coagulare este transformată într-o formă activă.
Prin urmare, trombii nu se extind dincolo de zona de distrugere a vasului.
O astfel de reglementare este extrem de importantă - potențialul de coagulare al unui mililitru de sânge este suficient pentru coagularea întregului fibrinogen în organism în 10-15 s.
Starea lichidă a sângelui este menținută datorită mișcării sale (reducerea concentrației de reactivi), adsorbției factorilor de coagulare de către endotel și, în final, datorită anticoagulantelor naturale.
Anticoagulantele sunt împărțite în primar și secundar.
Anticoagulantele primare sunt prezente întotdeauna în sânge și se formează anticoagulante secundare ca urmare a reacțiilor de coagulare.
Anticoagulantele primare includ:
1. antitrombina III;
2. proteina C;
3. proteina S;
4. un inhibitor al căii externe de coagulare (TFPI);
5.
heparin cofactor II.
Punctele de aplicare ale acestor anticoagulante sunt diferite.
AT III leagă toți factorii activi de coagulare legați de serin proteazele, cu excepția factorului VII. În condiții normale, AT III controlează procesele de tromboză, dar în cazul unei creșteri accentuate a formării trombinei, activitatea sa nu este suficientă. Activitatea sa este crescută brusc de heparină și de molecule asemănătoare heparinei pe suprafața endoteliului.
Această proprietate a heparinei subliniază acțiunea sa anticoagulantă.
Proteina C este transformată într-o protează activă de trombină după legarea ambelor molecule de trombomodulină, o proteină pe membrana celulelor endoteliale.
Proteina C activată distruge factorul Va și factorul VIIIa prin proteoliză parțială, încetinind două reacții cheie de coagulare. În plus, proteina C stimulează eliberarea activatorului de plasminogen țesut de către celulele endoteliale.
Proteina S este un cofactor al proteinei C.
O scădere a nivelului antitrombinei III, a proteinei C și a proteinei S sau a anomaliilor lor structurale conduce la o creștere a coagulării sângelui.
Anticoagulantele secundare sunt produsele de degradare ale fibrinogenului și fibrinei. Acestea inhibă stadiul final de coagulare.
FIBRINOLIZA (fibrin -f- grec
liza dizolvarea, distrugerea) - procesul de dizolvare a fibrinei, efectuat de sistemul enzimatic fibrin litice. F. reprezintă o legătură a sistemului anticoagulant al organismului (vezi Sistemul coagulant al sângelui), asigurând conservarea sângelui în sânge în stare lichidă.
Când F. enzima fibrinolitică, ilasmin sau fibrimiolizina (vezi), scindează legăturile peptidice în moleculele de fibrină (vezi) și fibrinogen (vezi), ca urmare a căruia fibrina se descompune în fragmente solubile în plasmă, iar fibrinogenul își pierde capacitatea de a coagula.
Când F. a format primul așa-numitul. produsele de scindare timpurii ale fibrinului și fibrinogenului sunt fragmente moleculare mari X și Y, iar fragmentul X păstrează capacitatea de a coagula iodul prin influența trombinei (a se vedea). Apoi se formează fragmente cu o greutate moleculară mai mică (masa) - așa-numitele.
produse de clivaj tardiv - fragmentele b și E. Produsele de scindare cu fibrină și fibrinogen posedă biol. activitate de scindare timpurie - efect pronunțat anti-trombină; întârzierea, în special a fragmentului D, activitatea anti-oliomirazică, capacitatea de a inhiba agregarea și adeziunea plachetară (a se vedea), sporesc efectul bipinelor.
Fenomenul de fibrineliză a fost descoperit în secolul al XVIII-lea, când capacitatea sângelui rămâne în stare lichidă după ce a fost descrisă o moarte subită. În crustă, timpul este procesul lui F. studiat la nivel molecular. Sistemul fibrinolitichesky constă din patru componente principale: o prozenzimă de plasmină - plasminogen, o enzimă activă - plasmină, fiziol.
activatori de plasminogen și inhibitori. Majoritatea plasminogenului este conținută în plasma sanguină, de la tăiere este precipitată împreună cu euglobuline sau ca parte a
A treia fracție în timpul precipitării proteinelor conform metodei Kona (vezi imunoglobulinele). În cazul activatorilor, divizarea cel puțin a două legături peptide și formarea plasminelor active apar în molecula de plasminogen.
Plasmina are o specificitate ridicată pentru scindarea legăturilor lizil-arginină și lizil-lizină în substraturile proteice, dar substraturile sale specifice sunt fibrinul și fibrinogenul. Activarea plasminelor în plasmină se realizează ca urmare a procesului proteolitic cauzat de acțiunea unui număr de substanțe.
Cul. activatorii de plasminogen se găsesc în plasmă și în celulele sanguine, în excreție (lacrimi, lapte matern, saliva, fluid seminal, urină), precum și în cele mai multe țesuturi. Prin natura acțiunii pe substrat, ele sunt caracterizate ca esterazine de arginină (a se vedea), scindând cel puțin o legătură arginil-valină în molecula de plasminogen.
Următoarele fizioluri sunt cunoscute. activatori de plasminogen: plasmă, vasculară, țesut, renal sau urocin, factor de coagulare XII (vezi diazeza hemoragică), kallikreină (vezi Kinina). În plus, activarea este efectuată prin tripsină (vezi), streptokinază, stafilokinază. Activatorii de plasminogen, care se formează în endoteliul vaselor de sânge, sunt importanți în întărirea F.
Plasmina și F. sunt efectuate de către proenzim și activatorii săi imobilizați (sorbiti) pe un cheag de fibrină. Activitatea F. este limitată de acțiunea a numeroși inhibitori ai plasminelor și a activatorilor acestora. Sunt cunoscuți cel puțin 7 inhibitori sau antiplasminele care inhibă parțial sau total activitatea plasminelor.
Cheagurile de sânge sunt eliminate prin sistemul de fibrinoliză.
Principalul inhibitor fiziologic cu acțiune rapidă este a2-antiplasmină, care se găsește în sângele persoanelor sănătoase, la o concentrație de 50-70 mg / l.
Inhibă activitatea fibrinolitică și esterază a plasminului aproape instantaneu, formând un complex stabil cu enzima. Afinitatea ridicată pentru plasmin determină rolul important al acestui antiplasmin în reglarea fibrinolizei in vivo. Cel de-al doilea inhibitor important al plasminelor este mol2-macroglobulină mol.
cântărire (cântărire) 720 LLC - 760 000. Biol. funcția este de a preveni plasmina asociată cu aceasta de auto-digestie și acțiunea de inactivare a altor iroteinaze. a2-antiplasmin și a2-macroglobulina concurează între ele când acționează asupra plasminelor. Capacitatea de inhibare lentă a activității plasminului are antitrombina III.
În plus, inhibitorul o-anti-tripsină, inhibitorul inter-a2-tripsină, inactivatorul Cl și o-agantiprompsina au un efect activ. În sânge, placentă, lichid amniotic există inhibitori ai activatorilor de plasminogen: anti-urokinază, anti-activ
tori, antistreptokinază, inhibitor de activare a plasminogenului.
Prezența unui număr mare de inhibitori de fibrinoliză este considerată ca o formă de protecție a proteinelor din sânge prin împărțirea lor cu plasmină.
Din moment ce F. este una dintre legăturile din sistemul anticoagulant sanguin, excitația chemoreceptorilor vasculari de către trombina rezultată conduce la eliberarea activatorilor de plasminogen în sânge și la activarea rapidă a profermentului.
În mod normal, plasmină liberă este absentă în sânge sau asociată cu anti-plasmină. F. Activarea se produce atunci când emoțională emoție, spaima, frica, anxietate, traume, hipoxie si hyperoxia, otrăvirea C02, lipsa de activitate fizică, activitatea fizică și alte acțiuni, ceea ce duce la creșterea permeabilității vasculare. În același timp, concentrațiile ridicate de plasmină apar în sânge, provocând o hidroliză completă a fibrinului, a fibrinogenului și a altor factori de coagulare, ceea ce duce la o încălcare a coagulării sângelui.
Formată în produsele din sânge prin divizarea fibrinului și a fibrinogenului determină hemostază afectată (vezi). Caracteristica F. este capacitatea de a activa rapid.
Pentru a măsura activitatea fibrinolitică a sângelui, se utilizează metode pentru a determina activitatea plasminelor, activatorii de plasminogen și inhibitorii - antiplasminele și antiactivatorii. Activitatea fibrinolitică a sângelui este determinată de momentul lizării cheagurilor de sânge, a plasmei sau a euglobulinelor izolate din plasmă, prin concentrarea fibrinogenului lizat în timpul incubării sau prin numărul de eritrocite eliberate din cheagurile de sânge.
În plus, ele utilizează metoda tromblastografică (vezi Tromboelastografia) și determină activitatea trombinei (a se vedea). Conținutul activatori de plasminogen, plasminei antiplasmină și determină zonele dimensiunii liză (produs a două diametre perpendiculare) formate pe plăci de fibrină sau fibrin agar după acoperirea lor cu euglobulină plasma p moat.
Conținutul de anti-activatori este determinat prin aplicarea simultană a streptokinazei sau urokinazei la plăci. Activitatea de esterază a plasminelor și a activatorilor este stabilită prin hidroliza substraturilor cromogenice sau esterilor nek-ry ai argininei și lizinei. Activitatea fibrinolitică a țesuturilor a evidențiat histochimie. metoda pentru mărimea zonelor de liză a plăcilor de fibrină după aplicarea pe ele a secțiunilor subțiri ale unui organ sau țesut.
Disturbarea F. și funcțiile unui sistem fibrinolitic conduc la dezvoltarea patolului. state. Opresiunea F. promovează formarea de trombi (vezi
Tromboză), dezvoltarea aterosclerozei (vezi), infarct miocardic (vezi), glomerulonefrită (vezi). Scăderea activității fibrinolitice a sângelui se datorează unei scăderi a conținutului activatorilor de plasminogen din sânge datorită încălcării sintezei lor, mecanismului de eliberare și epuizare a depozitelor celulare sau creșterii numărului de antiplasmină și antiactivatori.
Într-un experiment pe animale, sa stabilit o relație strânsă între conținutul factorilor de coagulare a sângelui (vezi Sistemul de coagulare a sângelui), o scădere a F. și dezvoltarea aterosclerozei.
Cu fibrina redusă, fibrina din fluxul sanguin este conservată, suferă infiltrație lipidică și determină apariția unor modificări aterosclerotice. La pacienții cu ateroscleroză, fibrina și fibrinogenul se găsesc în petele lipidice, plăcile aterosclerotice. În glomerulonefrita, depozitele de fibrină se găsesc în glomeruli renale, care este asociată cu o scădere accentuată a activității fibrinolitice a țesutului și a sângelui renal.
Atunci când se administrează intravenos F. inhibarea a medicamentului fibrinolizin (cm.) Si activatori plazmynogena - strep-tokinazu, urokinaza, etc (vezi fibrinolitici.) Creșterea activității fibrinolitice a sângelui, cauzând cheaguri de sânge și recanalizarea lor liză (a se vedea..
Tromboza). Această metodă de tratare conservatoare a trombozei este teoretic justificată ca o metodă de simulare a reacției de protecție a sistemului anticoagulant al organismului împotriva trombozei. La tratamentul trombozelor și pentru prevenirea formării de cheaguri de sânge, crește farmacol. compușii non-enzimatici administrați pe cale orală; unele dintre ele au un efect fibrinolitic, inhibând activitatea anti-plasminelor, alții determină indirect eliberarea activatorilor de plasminogen din endoteliul vascular.
Steroizii anabolizanți (vezi), cu utilizarea lor pe termen lung și agenții antidiabetici, contribuie la creșterea sintezei activatorilor F. (a se vedea agenții de mărire a hipoglicemiei).
Activarea excesivă a lui F. cauzează dezvoltarea diatezei hemoragice (a se vedea). Eliberarea activatorilor de plasminogen în sânge, formarea de cantități mari de plasmină contribuie la scindarea proteolitică a factorilor de coagulare a fibrinogenului și a sângelui, ceea ce duce la hemostază afectată.
Mai mulți cercetători se facă distincția între primar și secundar crescute F. F. primar cauzat masive de penetrare a crescut în sânge plasma activatori chișcarului din țesuturi, care duce la formarea de clivaj plasminei ei V și VII de factori de coagulare a sângelui, hidroliza fibrinogen, perturbarea hemostazei plachetare și ca rezultat - la non-friabilitatea sângelui, rezultând hemoragii fibrinolitice (a se vedea) - F.
poate fi observată la leziuni extinse, dezintegrarea celulelor sub influența toxinelor, intervenții chirurgicale cu circulație extracorporeală a sângelui, agonie, leucemie acută și, de asemenea, la șold. mieloidă leucemie.
Primar FA local poate fi crescută provoca hemoragie în timpul intervenției chirurgicale, în special prostatectomie, Ti-reoidektomii, organele deteriorate cu activatori ridicat plazmynogena, sângerări uterine (datorită crescut dramatic activitatea fibrinolitică a endometrului).
Valorile locale locale ridicate pot menține și întări sângerarea în cazul ulcerului peptic, deteriorarea mucoasei orale, extracția dinților, poate provoca sângerări nazale și purpură fibrinolitică.
Valoarea secundară crescută F se dezvoltă ca răspuns la coagularea intravasculară diseminată a sângelui (vezi Doteza hemoragică, Sindromul trombohemoragic, vol. 29, materiale adiționale). Aceasta crește sângerarea, care rezultă din consumul de factori de coagulare a sângelui.
Diferențierea primară și secundară ridicată F. are valoare practică. Creșterea primară a F. se caracterizează prin scăderea conținutului fibrinogenului, plasminogenului, inhibitorilor de plasmină și a numărului normal de trombocite și a protrombinei, prin urmare, arată utilizarea inhibitorilor de fibrinoliză, contraindicat în faza secundară F.
La hemoragiile cauzate de creșterea F., numiți inhibitori sintetici ai fibrinolizei - e-aminocaronic la - că (a se vedea.
Acid aminocaproic), p aminometilbenzoic la-tu (ambenom) trasilol (cm.) și alții. Controlul asupra tratamentului fibrinoliticele și inhibitori ai fibrinolizei efectuate prin determinarea activității tromboelastograficheskim trombină și alte metode de caracterizare a stării funcționale a sistemelor de coagulare si anticoagulare.
Bibliografie: Andreenko G.V. Rinoza fibroasă. (Biochimie, fiziologie, patologie), M., 1979; Animale biochimice
și omul, ed. M.D. Kurskiy
în. 6, s. 84, 94, Kiev, 1982; B. A. Kudryashov Probleme biologice ale reglării stării lichidului sanguin și a coagulării acestuia, M., 1975; Metode de cercetare a sistemului fibrinolitic al sângelui, sub ediția G. V. Andreenko, M., 1981; Fibrinoliza, Concepte fundamentale și clinice moderne, ed.
P. J. Gaffney și S. Balkuv-Ulyutina, trans. Cu engleza, M., 1982; H elementele de bază ale E. I. și L ak și N. K M. Anticoagulante și agenți fibrinolitici, M., 1977.