Xarelto este un anticoagulant care acționează direct. Inhibitor direct foarte selectiv al factorului Xa, cu biodisponibilitate mare atunci când este administrat. Ingredient activ - rivaroxaban.
Medicamentul are o eficiență foarte mare, deoarece cel mai important rol în cascada de coagulare este jucat de activarea factorului X prin căile de coagulare interne și externe cu formarea factorului Xa.
Rivaroxabanul este absorbit foarte repede. În 2 până la 4 ore după administrarea medicamentului, se atinge concentrația maximă a substanței active în sânge. Majoritatea substanței active a medicamentului, și până la 95%, este legată de proteinele plasmatice. Aproximativ 2/3 din substanța activă este metabolizată și excretată în fecale și urină în proporții aproximativ egale. O alta 1/3 din medicament este excretata prin rinichi in forma nemodificata.
Xarelto are un efect dependent de doză asupra timpului de protrombină și se corelează îndeaproape cu concentrațiile plasmatice (r = 0,98) dacă se utilizează kitul Neoplastin pentru analiză. De asemenea, timpul de tromboplastină parțială activată (APTT) și rezultatul Heptest cresc în funcție de doză, însă acești parametri nu sunt recomandați pentru evaluarea efectelor farmacodinamice.
Indicații pentru utilizare
Ce ajută Xarelto? Conform instrucțiunilor, medicamentul este prescris în următoarele cazuri:
- Pentru prevenirea tromboembolismului venos la persoanele care au suferit o intervenție chirurgicală ortopedică pe membrele inferioare.
- Pentru prevenirea tromboembolismului sistemic și accident vascular cerebral la persoanele cu fibrilație atrială de origine non-valvulară.
- Pentru tratamentul embolismului pulmonar și a trombozei venoase profunde, pentru prevenirea embolismului pulmonar recurent și TVP.
Instrucțiuni de utilizare Xarelto, dozare
10 mg comprimate sunt luate indiferent de mese și 15 și 20 mg - în timpul meselor.
Doza standard conform instrucțiunilor - 1 comprimat Xarelto 20 mg 1 timp pe zi.
În cazul unei afectări renale, doza recomandată este de 15 mg o dată pe zi.
- Doza zilnică maximă este de 20 mg.
Cursul tratamentului trebuie efectuat pentru o lungă perioadă de timp, până când beneficiile tratamentului depășesc riscul posibilelor complicații.
În cazul depășirii dozei următoare, trebuie să luați imediat o pastilă. A doua zi, continuați să luați medicamentul în mod regulat, în conformitate cu regimul recomandat.
Doza inițială recomandată în tratamentul TVP acut sau al emboliei pulmonare - 15 mg / 2 ori pe zi în primele 3 săptămâni, apoi 20 mg o dată pe zi.
Doza zilnică maximă este de 30 mg în primele 3 săptămâni de tratament și de 20 mg cu tratament ulterior.
Pentru cei care iau anticoagulante parenterale, aplicare trebuie să înceapă Ksarelto 0 - 2 ore înainte de următoarea oră programată de administrare parenterală (de exemplu, heparină cu greutate moleculară mică), sau la momentul încetării administrării parenterale continue (de exemplu, pe / în heparina nefractionata).
Efecte secundare
Instrucțiunea avertizează asupra posibilității apariției următoarelor reacții adverse la prescrierea Xarelto:
- Având în vedere mecanismul de acțiune, utilizarea medicamentului poate fi însoțită de un risc crescut de sângerare latentă sau manifestă de la orice organ și țesut, ceea ce poate duce la anemie post-hemoragică.
Observate frecvent: anemie, tahicardie, ochi hemoragie gastro-intestinală de sângerare (inclusiv sângerări gingivale și sângerări rectale), durere la nivelul tractului gastro-intestinal, dispepsie, greață, constipație, diaree, vărsături, febră, edem periferic, deteriorarea stării generale de sănătate ( inclusiv oboseala, astenie), sangerari dupa procedura (incluzând anemie postoperatorie și sângerări din rană), echimoze excesiva in timpul prejudiciu, creșterea valorilor transaminazelor, durere la nivelul extremităților, amețeli, dureri de cap, la Atingeți leșin, sângerări la nivelul tractului genital (inclusiv hematurie și menoragie), epistaxis, prurit (inclusiv cazuri rare de prurit generalizat), erupții cutanate, echimoze, hipotensiune arterială, hematom.
Contraindicații
Este contraindicat să se prescrie Xarelto în următoarele cazuri:
- hipersensibilitate la rivaroxaban sau la oricare dintre componentele medicamentului;
- sângerări active semnificative clinic (de exemplu, intracraniene, gastrointestinale);
- boală de ficat însoțită de coagulopatie, care crește riscul de sângerare relevant din punct de vedere clinic;
- perioada de gestație.
supradoză
Au fost raportate cazuri rare de supradozaj la administrarea a până la 600 mg fără sângerare sau alte reacții adverse. Datorită absorbției limitate, este de așteptat un efect de saturație fără a crește în continuare nivelul mediu al plasmei rivaroxaban la doze hiperterapeutice de 50 mg sau mai mult.
Antidotul specific nu este cunoscut. În caz de supradozaj, carbonul activ poate fi utilizat pentru a reduce absorbția. Având în vedere legătura intensă cu proteinele plasmatice, rivaroxabanul nu este de așteptat să fie eliminat în timpul dializei.
interacțiune
Se recomandă prudență în cazul utilizării concomitente a medicamentului cu dronedaronă datorită datelor clinice limitate privind utilizarea în comun.
Datorită riscului crescut de sângerare, este necesară prudență atunci când se utilizează împreună cu orice alte anticoagulante.
Instrucțiuni speciale
Nu este recomandat să luați Xarelto cu concomitentă terapie sistemică cu medicamente antifungice din grupul azoli (de exemplu, ketoconazol) sau inhibitori de protează HIV (de exemplu, ritonavir). Aceste medicamente pot crește concentrația de rivaroxaban în plasma sanguină până la valori semnificative clinic (o medie de 2,6 ori), ceea ce poate duce la creșterea riscului de sângerare.
Ar trebui să fie luată cu prudență în cazul bolilor și afecțiunilor asociate cu un risc crescut de sângerare.
În timpul terapiei, leșinul și amețelile sunt posibile, prin urmare, conducerea sau alte mecanisme care necesită atenție nu sunt recomandate.
Analoguri Xarelto, preț în farmacii
Dacă este necesar, Xarelto poate fi înlocuit cu un analog pentru substanța activă - acestea sunt medicamente:
Similar în acțiune:
Alegerea analogilor este important să se înțeleagă că instrucțiunile de utilizare a Xarelto, prețul și revizuirile medicamentelor cu acțiune similară nu se aplică. Este important să consultați un medic și să nu faceți o înlocuire independentă a medicamentului.
Prețul în farmacii ruse: tablete Xarelto 20 mg 14 buc. - de la 1490 la 1573 ruble, 15 mg 14 buc. - de la 1479 la 1580 de ruble, în funcție de 593 de farmacii.
Vândute pe bază de rețetă. Tabletele trebuie ținute la distanță de copii la o temperatură care să nu depășească 30 de grade. Termenul de valabilitate este de 3 ani de la data fabricării indicată pe ambalaj. Nu utilizați medicamentul după data de expirare.
Ce spun recenziile?
Cele mai multe recenzii de medic despre Xarelto conțin discuții despre riscul de sângerare activă sau latentă care afectează orice țesut sau organ, ceea ce duce adesea la anemie post-hemoragică. În acest caz, recenziile pacienților care au luat medicamentul conțin informații despre complicațiile frecvente hemoragice sub formă de: slăbiciune, amețeli, paloare, dificultăți de respirație, umflături și așa mai departe.
Xarelto: instrucțiuni de utilizare
structură
1 comprimat acoperit cu film Xarelto conține:
Ingredient activ: rivaroxaban micronizat - 10 mg
Excipienți: celuloză microcristalină, croscarmeloză sodică, hipromeloză 5cP, lactoză monohidrat, stearat de magneziu, laurilsulfat de sodiu; coajă: oxid de fier roșu E172, hipromeloză 15cP, macrogol 3350, dioxid de titan E171.
descriere
Comprimate biconvexe, acoperite cu un strat de film roz, cu gravură: pe o parte este un triunghi cu denumirea dozei (10), iar pe de altă parte este marca încrucișată a firmei Bayer.
Acțiune farmacologică
Xarelto este un inhibitor direct foarte selectiv al factorului Xa, care are biodisponibilitate atunci când este administrat pe cale orală.
Activarea factorului X pentru a forma factorul Xa prin căi interne și externe joacă un rol central în cascada de coagulare.
Studiile la om au arătat prezența unei inhibiții dependente de doză a activității factorului X. Xarelto are un efect dependent de doză asupra timpului de protrombină și se corelează strâns cu concentrațiile plasmatice (g = 0,98) dacă kitul Neoplastin® este utilizat pentru analiză. Când se utilizează alți reactivi, rezultatele vor fi diferite. Citirile instrumentului trebuie luate în câteva secunde, deoarece raportul internațional normalizat (INR) este calibrat și validat numai pentru cumarine și nu poate fi utilizat pentru alte anticoagulante. La pacienții care suferă intervenții chirurgicale ortopedice majore, percentilul 5/95 pentru protrombină (Neoplastin®) la 2-4 ore după administrarea pilulei (adică, în timp ce atinge efectul maxim) variază de la 13 la 25 de secunde.
De asemenea, rivaroxaban crește în funcție de doză timpul de tromboplastină parțială activată (APTT) și rezultatul HepTest®; cu toate acestea, acești parametri nu sunt recomandați pentru evaluarea efectelor farmacodinamice ale rivaroxabanului. Rivaroxaban afectează, de asemenea, activitatea anti-factorului Xa, dar nu există standarde pentru calibrare.
În timpul perioadei de tratament cu Xarelto, nu este necesară monitorizarea parametrilor de coagulare a sângelui.
Farmacocinetica
Absorbție și biodisponibilitate
Rivaroxabanul este absorbit rapid; concentrațiile maxime (Smake.) sunt realizate în 2-4 ore după administrarea pilulei.
Biodisponibilitatea rivaroxabanului după o doză de 10 mg este mare (80-100%), nu depinde de masă.
Xarelto 10 mg poate fi administrat cu sau fără alimente. Farmacocinetica rivaroxabanului este caracterizată de variabilitate moderată; variabilitatea individuală (coeficientul de variație) variază de la 30% la 40%. distribuire
La om, o mare parte din rivaroxaban (92-95%) se leagă de proteinele plasmatice, albumina serică fiind principala componentă de legare. Volumul de distribuție - media, Vss este de aproximativ 50 de litri.
Metabolism și excreție
Aproximativ 2/3 din doza prescrisă de rivaroxaban suferă degradare metabolică și este apoi excretată în părți egale cu urină și fecale. Restul de treime din doză este eliminată prin excreție directă renală neschimbată, în principal datorită secreției renale active.
Rivaroxabanul este metabolizat de izoenzimele CYP3A4, CYP2J2, precum și prin mecanisme independente de sistemul citocromului P450. Degradarea oxidantă a grupării morfolinice și hidroliza grupărilor amidice sunt principalele situsuri de biotransformare.
Conform datelor in vitro, rivaroxabanul este un substrat pentru purtătorii de proteine P-gp (P-glicoproteina) și Vcr (proteine de rezistență la cancer la sân).
Rivaloxabanul neschimbat este cel mai important compus din plasmă umană și nu se găsesc metaboliți circulanți semnificativi sau activi în plasmă. Rivaroxaban, clearance-ul sistemic de aproximativ 10 l / oră, poate fi atribuită medicamentelor cu un nivel scăzut de clearance. La eliminarea rivaroxabanului din plasmă, timpul de înjumătățire terminal este de 5 până la 9 ore la pacienții tineri și de la 11 la 13 ore la pacienții vârstnici.
La pacienții vârstnici, concentrațiile plasmatice ale rivaroxabanului sunt mai mari decât la pacienții tineri, valoarea medie a ASC este de aproximativ 1,5 ori mai mare decât valorile corespunzătoare la pacienții tineri, în principal datorită clearance-ului total și renal redus (aparent).
La bărbați și femei nu au fost găsite diferențe clinic relevante în ceea ce privește farmacocinetica. Diferite categorii de greutate
Greutatea prea mică sau mai mare a corpului (mai mică de 50 kg și mai mult de 120 kg) afectează doar puțin concentrația de rivaroxaban în plasmă (diferența este mai mică de 25%).
Nu există date pentru această categorie de vârstă.
Nu s-au observat diferențe clinic relevante în ceea ce privește farmacocinetica și farmacodinamica la pacienții cu etnie caucazoidă, afro-americană, latino-americană, japoneză sau chineză.
Absorbție și biodisponibilitate
Rivaroxabanul este absorbit rapid; concentrațiile maxime (Smake.) sunt realizate în 2-4 ore după administrarea pilulei.
Biodisponibilitatea rivaroxabanului după o doză de 10 mg este mare (80-100%), nu depinde de masă.
Xarelto 10 mg poate fi administrat cu sau fără alimente. Farmacocinetica rivaroxabanului este caracterizată de variabilitate moderată; variabilitatea individuală (coeficientul de variație) variază de la 30% la 40%. distribuire
La om, o mare parte din rivaroxaban (92-95%) se leagă de proteinele plasmatice, albumina serică fiind principala componentă de legare. Volumul de distribuție - media, Vss este de aproximativ 50 de litri.
Metabolism și excreție
Aproximativ 2/3 din doza prescrisă de rivaroxaban suferă degradare metabolică și este apoi excretată în părți egale cu urină și fecale. Restul de treime din doză este eliminată prin excreție directă renală neschimbată, în principal datorită secreției renale active.
Rivaroxabanul este metabolizat de izoenzimele CYP3A4, CYP2J2, precum și prin mecanisme independente de sistemul citocromului P450. Degradarea oxidantă a grupării morfolinice și hidroliza grupărilor amidice sunt principalele situsuri de biotransformare.
Conform datelor in vitro, rivaroxabanul este un substrat pentru purtătorii de proteine P-gp (P-glicoproteina) și Vcr (proteine de rezistență la cancer la sân).
Rivaloxabanul neschimbat este cel mai important compus din plasmă umană și nu se găsesc metaboliți circulanți semnificativi sau activi în plasmă. Rivaroxaban, clearance-ul sistemic de aproximativ 10 l / oră, poate fi atribuită medicamentelor cu un nivel scăzut de clearance. La eliminarea rivaroxabanului din plasmă, timpul de înjumătățire terminal este de 5 până la 9 ore la pacienții tineri și de la 11 la 13 ore la pacienții vârstnici.
La pacienții vârstnici, concentrațiile plasmatice ale rivaroxabanului sunt mai mari decât la pacienții tineri, valoarea medie a ASC este de aproximativ 1,5 ori mai mare decât valorile corespunzătoare la pacienții tineri, în principal datorită clearance-ului total și renal redus (aparent).
La bărbați și femei nu au fost găsite diferențe clinic relevante în ceea ce privește farmacocinetica. Diferite categorii de greutate
Greutatea prea mică sau mai mare a corpului (mai mică de 50 kg și mai mult de 120 kg) afectează doar puțin concentrația de rivaroxaban în plasmă (diferența este mai mică de 25%).
Nu există date pentru această categorie de vârstă.
Nu s-au observat diferențe clinic relevante în ceea ce privește farmacocinetica și farmacodinamica la pacienții cu etnie caucazoidă, afro-americană, latino-americană, japoneză sau chineză.
Efectul insuficienței hepatice asupra farmacocineticii rivaroxabanului a fost studiat la pacienții distribuiți conform clasificării Child-Pugh (conform procedurilor standard în studiile clinice). Clasificarea Child-Pu ne permite să estimăm prognosticul bolilor hepatice, în principal ciroza hepatică. La pacienții care urmează să fie supuși terapiei anticoagulante, un punct critic al funcției hepatice depreciate este scăderea sintezei factorilor de coagulare în ficat. Deoarece acest indicator corespunde numai unuia dintre cele cinci criterii clinice / biochimice care alcătuiesc clasificarea Child-Pugh, riscul de sângerare nu se corelează în mod clar cu structura de clasificare. În viitor, problema de a trata astfel de pacienți cu anticoagulante ar trebui să fie stabilită independent de clasificarea Child-Pugh.
Xarelto este contraindicat la pacienții cu afecțiuni hepatice asociate cu coagulopatia, ceea ce duce la un risc clinic relevant de sângerare,
La pacienții cu ciroză hepatică cu insuficiență hepatică ușoară (clasa A clasificarea Child-Pugh), farmacocinetica rivaroxaban este doar puțin diferită de cea (în medie, o creștere a rivaroxaban ASC de 1,2 ori), în grupul de control al subiecților sănătoși. Diferențele relevante în proprietățile farmacodinamice dintre grupuri au fost absente.
Pacienții cu ciroză cu insuficiență hepatică (clasificare clasa Child-Pugh) severitate moderată ASC medie pentru rivaroxaban a crescut semnificativ (de 2,3 ori), comparativ cu voluntarii sănătoși este redus semnificativ datorită clearance-ul substanței medicamentoase, indicând o boală hepatică severă. Suprimarea activității factorului Xa a fost mai pronunțată (de 2,6 ori) decât la voluntarii sănătoși. Timpul de protrombină este de 2,1 ori mai mare decât în cazul voluntarilor sănătoși. Când se efectuează un test de coagulare cu determinarea timpului de protrombină, este evaluată o cale externă, incluzând factorii de coagulare VII, X, V, II și I, care sunt sintetizați în ficat. Pacienții cu insuficiență hepatică moderată sunt mai susceptibili la rivaroxaban, ceea ce este o consecință a relației mai strânse dintre efectele farmacodinamice și parametrii farmacocinetici, în special între concentrație și timpul de protrombină.
Nu există date privind pacienții cu insuficiență hepatică de clasă C în conformitate cu clasificarea Child-Pugh.
La pacienții cu insuficiență renală s-a observat o creștere a expunerii la rivaroxaban, invers proporțională cu scăderea funcției renale, care a fost determinată prin clearance-ul creatininei.
La pacienții cu insuficiență renală (clearance-ul creatininei 80-50 ml / min.), Moderat (clearance-ul creatininei 30-49 ml / min.) Sau sever (clearance-ul creatininei 15-29 ml / min., Creșterea de 5 și de 1,6 ori a concentrațiilor plasmatice ale Xarelto (ASC), comparativ cu voluntarii sănătoși. Creșterea corespunzătoare a efectelor farmacodinamice a fost mai pronunțată.
La pacienții cu insuficiență renală ușoară, moderată și severă, inhibarea generală a activității factorului Xa a crescut cu 1,5, 1,9 și de 2 ori comparativ cu voluntarii sănătoși; cu o creștere corespunzătoare a timpului de protrombină de 1,3, 2,2 și de 2,4 ori.
Xarelto trebuie utilizat cu prudență la pacienții cu insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei 15-29 ml / min), datorită riscului crescut de sângerare și tromboză datorată bolii subiacente.
Date despre utilizarea rivaroxabanului la pacienții cu clearance-ul creatininei 1/10), frecvente (de la> 1/100 până la 1/1000 până la 1/10000 până la 1/10), frecvente (de la> 1/100 până la 1/1000 până la 1/10000 până la 2.0 În primele două zile ale perioadei de tranziție, trebuie să luați o doză standard de AVK și apoi o altă doză în funcție de INR Dacă pacienții primesc ambele Xarelto și AVK, INR este determinat nu mai devreme de 24 de ore după cel anterior pentru a lua Xarelto, dar înainte de următoarea doză Pentru a determina în mod fiabil INR după finalizarea cursului de Xarelto, ar trebui să se facă după 24 de ore După ultima doză de medicament.
Trecerea de la administrarea parenterală a anticoagulantelor la Xarelto. Pentru pacienții care au primit anticoagulant parenteral Ksarelto trebuie să înceapă de la 0 - 2 ore înainte de ora stabilită pentru următoarea administrare parenterală (de exemplu, heparină cu greutate moleculară mică (LMWH)) sau la momentul încetării administrării parenterale continue (de exemplu, heparină nefraktsionirovannnogo intravenos (UFH).
Tranziția de la administrarea de Xarelto la anticoagulante parenterale
După finalizarea cursului Xarelto, prima doză de anticoagulant trebuie injectată parenteral în loc de data viitoare când luați Xarelto.
Instrucțiunea Xarelto
Xarelto (XARELTO) instrucțiuni de utilizare
Compoziția medicamentului Xarelto
Compoziția chimică a medicamentului include:
- ingredient activ: rivaroxaban. În funcție de forma de eliberare, 1 comprimat filmat conține rivaroxaban 15 mg sau 20 mg.
- excipienți: celuloză microcristalină, croscarmeloză de sodiu, hipromeloză 5 cf, hipromeloză 15 cf, lactoză, stearat de magneziu, laurilsulfat de sodiu, macrogol 3350, dioxid de titan (E 171), oxid roșu de fier (E 172).
Formă de dozare
Tablete, filmate.
Proprietăți fizice și chimice de bază: comprimate, 15 mg acoperite: roșu roșu biconvex colorat cu un triunghi și numărul 15 pe de o parte și inscripția în formă de cruce BAYER pe cealaltă; 20 mg comprimate filmate: roșu rotund biconvex maro-roșu cu un triunghi și numărul 20 pe de o parte și inscripția cruciformă BAYER pe cealaltă.
Grupa farmacologică
Agenți antitrombotici. Codul ATX B01A F01.
Proprietăți farmacologice ale medicamentului Xarelto
farmacodinamie
Xarelto, ingredientul activ din care rivaroxabanul, este un inhibitor direct foarte selectiv al factorului de coagulare a sângelui Xa. Medicamentul are o biodisponibilitate destul de mare atunci când este administrat pe cale orală. Xarelto, al cărui mecanism de acțiune este de a bloca activitatea factorului Xa, întrerupe căile interne și externe ale cascadei de coagulare și, ca rezultat, formarea trombinei și formarea trombului sunt suprimate. În ciuda acestei acțiuni farmacologice, medicamentul nu inhibă activitatea trombinei (factorul activat II) și nu afectează plachetele. Când se utilizează Xarelto, se observă o inhibare dependentă de doză a activității factorului Xa și un efect dependent de doză asupra timpului de protrombină.
Farmacocinetica
Absorbție și biodisponibilitate
Xarelto, care include rivaroxaban, este absorbit rapid, iar concentrația maximă în sânge (Cmax) este atinsă 2-4 ore după ingestie.
Biodisponibilitatea rivaroxabanului după administrarea dozei este ridicată este de 80-100% pentru comprimatele de 2,5 mg și 10 mg, indiferent de masă. Consumul de alimente nu afectează biodisponibilitatea și Cmax rivaroxaban la o doză de 2,5 mg și 10 mg.
Când este luat pe stomacul gol, datorită scăderii absorbției, pentru comprimatele Xarelto
20 mg biodisponibilitate este de 66%. Cu utilizarea de Xarelto 20 mg cu alimente, biodisponibilitatea medicamentului este crescută cu 39% comparativ cu comprimatele de repaus alimentar, ceea ce indică o absorbție aproape completă și o biodisponibilitate ridicată atunci când este administrată pe cale orală. Atunci când se utilizează doze mari, absorbția Xarelto (instrucțiuni de utilizare XARELTO) este limitată de parametrii de solubilitate, în timp ce la fundul dozelor mari există o scădere a biodisponibilității și a gradului de absorbție.
distribuire
Gradul de legare a Xarelto de proteinele plasmatice este de aproximativ 92% - 95%, în timp ce liantul principal este albumina serică. Volumul de distribuție este moderat, indicele Vss (volumul distribuției în starea de echilibru) este de aproape 50 de litri.
Metabolism și excreție
Ingredientul activ al medicamentului este aproape 2/3 metabolizat, cu eliminarea ulterioară a jumătate dintre metaboliți de către rinichi, iar cealaltă jumătate - cu fecale. Restul de 1/3 este excretat direct de rinichi sub formă de substanță activă nemodificată cu urină, în principal prin secreție renală activă.
Timpul de înjumătățire al Xarelto, a cărui farmacologie nu este variabilă, este de la 5 la 9 ore la pacienții tineri și de la 11 la 13 ore la vârstnici.
Grupuri speciale de pacienți
Paul. La bărbați și femei, nu au fost găsite diferențe clinic semnificative în ceea ce privește farmacocinetica.
Pacienți vârstnici. La pacienții vârstnici, concentrațiile plasmatice ale rivaroxabanului sunt mai mari decât la pacienții tineri, valoarea medie a biodisponibilității este de aproximativ 1,5 ori mai mare decât valorile corespunzătoare la pacienții tineri, în principal datorită scăderii clearance-ului general și renal. Nu este necesară ajustarea dozei.
Diferite categorii de greutate. Greutatea corporală prea mică sau mai mare (mai mică de 50 kg și mai mult de 120 kg) afectează doar puțin concentrațiile plasmatice ale rivaroxabanului (mai puțin de 25%). Nu este necesară ajustarea dozei.
Caracteristici interetnice. Nu s-au observat diferențe clinic semnificative în ceea ce privește farmacocinetica și farmacodinamica la pacienții cu etnie caucazoidă, afro-americană, latino-americană, japoneză sau chineză.
Boala hepatică. Xarelto, a cărui caracterizare farmacodinamică este destul de simplă, este contraindicată la pacienții cu afecțiuni hepatice care sunt însoțite de coagulopatie cu un risc clinic semnificativ de sângerare, inclusiv la pacienții cu ciroză hepatică de clasă B și C.
Insuficiență renală. La persoanele cu funcție renală afectată, există o inhibare generală a activității factorului Xa, care trebuie luată în considerare pentru prescrierea dozei de Xarelto. De asemenea, trebuie reținut faptul că componenta activă a rivaroxabanului nu este excretată prin dializă.
Vârsta copiilor. Eficacitatea și siguranța medicamentului la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost studiate.
Caracteristică clinică
mărturie
Întrucât inhibarea factorului Xa este mecanismul principal de acțiune pentru Xarelto, medicamentul este prescris după cum urmează:
- prevenirea accidentului vascular cerebral și a emboliei sistemice la pacienții adulți cu fibrilație atrială non-valvulară și unul sau mai mulți factori de risc, cum ar fi insuficiența cardiacă congestivă, hipertensiune, vârsta ≥ 75 ani, diabet, accident vascular cerebral sau atac ischemic tranzitor în istorie;
- tratamentul trombozei venoase profunde (THV), tromboembolismul pulmonar (embolie pulmonară) și prevenirea recurenței TVP și a emboliei pulmonare la adulți.
Contraindicații privind utilizarea medicamentului Xarelto
Xarelto, al cărui dozaj este indicat mai jos, nu este prescris pentru:
- hipersensibilitate la rivaroxaban sau la orice excipienți ai medicamentului;
- sângerare activă semnificativă clinic;
- leziuni sau stări care implică un risc semnificativ de sângerare, care sunt disponibile in prezent sau nou diagnosticat ulcere ale tractului gastro-intestinal, tumori maligne cu un risc crescut de sângerare, prejudiciu miocardic recent a creierului sau a maduvei spinarii, chirurgie miocardic recent pe creier, măduva spinării sau ochi, hemoragie intracraniană recentă, vene varicoase esofagiene (detectate sau suspectate), malformații arteriovenoase, anevrismul vascular sau anomaliile vasculare intraspinal sau intracerebrală semnificative.
- aplicarea simultană cu alte medicamente anticoagulante, în particular heparină nefracționată, greutate moleculară mică (enoxaparin, dalteparin, și altele asemenea), derivați de heparină (fondaparinux, etc.), anticoagulante orale (warfarină, apixaban, etexilat și m. p. ), cu excepția circumstanțelor specifice ale tranziției la terapia alternativă anticoagulantă sau atunci când heparina nefracționată este prescrisă în doze necesare pentru funcționarea unui cateter deschis al venelor sau arterelor centrale;
- afecțiuni hepatice asociate cu coagulopatia și un risc clinic semnificativ de sângerare, inclusiv ciroză B și C (clasificarea Child-Pugh);
- sub vârsta de 18 ani;
- sarcina și alăptarea.
Interacțiunea cu alte medicamente și alte tipuri de interacțiuni
Să nu luați Ksarelto, reacțiile adverse care sunt descrise mai jos, cu medicamente, cum ar fi ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, inhibitori ai proteazei HIV, fenitoină, carbamazepină, fenobarbital.
Instrucțiunile oficiale indică faptul că, datorită riscului crescut de sângerare, trebuie să se acorde atenție atunci când se utilizează Xarelto împreună cu alte anticoagulante și medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) în același timp.
Impactul asupra parametrilor de laborator
Xarelto, al cărui formular de eliberare este o pilulă, afectează valorile de coagulare a sângelui (PW, APTTV, Hep Test).
Caracteristicile medicamentului Xarelto
Risc de sângerare
Ca și în cazul altor anticoagulante, pacienții care utilizează Xarelto trebuie monitorizați cu atenție pentru semne de sângerare. Se recomandă utilizarea medicamentului cu prudență în cazul bolilor care implică un risc crescut de sângerare. În cazul unei hemoragii grave, trebuie întreruptă utilizarea Xarelto, a căror condiții de păstrare sunt specificate mai jos.
Recomandări privind dozajul medicamentului înainte și după procedurile invazive și intervenția chirurgicală
Dacă sunt necesare proceduri invazive sau intervenții chirurgicale, utilizarea Xarelto 15 mg și 20 mg trebuie întreruptă cu cel puțin 24 de ore înainte de intervenție, dacă este posibil, și pe baza deciziei clinice a medicului. Dacă procedura nu poate fi amânată, trebuie evaluat un risc crescut de sângerare și urgența intervenției.
Utilizarea lui Xarelto trebuie restaurată după o procedură invazivă sau o intervenție chirurgicală cât mai repede decât o hemostază adecvată și dacă utilizarea medicamentului permite situația clinică în general.
Pacienți vârstnici
Riscul de sângerare poate crește odată cu vârsta.
Informații auxiliare
Adnotarea la Xarelto indică faptul că medicamentul conține lactoză. Pacienții cu boli ereditare rare, însoțite de intoleranță la galactoză, deficiență de lactază Lappa și malabsorbție de glucoză-galactoză, nu trebuie să utilizeze acest medicament.
Utilizarea medicamentului Xarelto în timpul sarcinii sau alăptării
sarcină
Eficacitatea și siguranța utilizării Xarelto la femeile gravide nu au fost studiate. Rezultatele studiilor pe animale indică toxicitatea reproductivă a lui Xarelto. Datorită toxicității reproductive potențiale, este contraindicat un risc semnificativ de sângerare și penetrarea rivaroxabanului prin bariera placentară a Xarelto în timpul sarcinii.
Femeile de vârstă reproductivă ar trebui să evite sarcina în timpul tratamentului cu rivaroxaban.
alăptarea
Eficacitatea și siguranța utilizării Xarelto la femei în timpul alăptării nu a fost studiată. În studiile pe animale, sa constatat că rivaroxabanul este excretat în laptele matern. Conform acestui fapt, Xarelto este contraindicat pentru utilizare în timpul alăptării. Trebuie luată o decizie de a întrerupe alăptarea sau de a întrerupe / opri terapia.
fertilitate
Nu s-au efectuat studii speciale pentru evaluarea efectului rivaroxaban asupra fertilității umane. În studiul masculilor și al femelelor de șobolani, nu sa constatat niciun efect asupra fertilității acestora.
Abilitatea de a influența rata de reacție atunci când conduceți transportul auto sau alte mecanisme
Xarelto prezintă o influență redusă asupra capacității de a conduce autovehicule sau alte mecanisme. Au fost raportate reacții adverse, cum ar fi o stare sincopală (rareori) sau amețeli (adesea). Pacienților care au reacții adverse de acest tip se remarcă faptul că nu trebuie să conducă vehicule sau să opereze utilaje.
Dozare și administrare Xarelto
dozare
Prevenirea accidentului vascular cerebral și a emboliei sistemice
Instrucțiunile pentru Xarelto indică faptul că 1 comprimat (20 mg) din medicament trebuie administrat o dată pe zi. Această doză este, de asemenea, maximul recomandat.
Tratamentul cu Xarelto trebuie efectuat mult timp, cu condiția ca beneficiile prevenirii accidentului vascular cerebral și ale emboliei sistemice să fie mai mari decât riscul de sângerare.
Dacă un pacient nu ia o pastilă, Xarelto trebuie luat imediat și a doua zi, continuați cu tratamentul o dată pe zi la doza recomandată. Nu trebuie să luați o doză dublă în aceeași zi pentru a compensa pilula ratată.
Tratamentul TVP, PE și prevenirea recurenței DVT și PE
În primele 3 săptămâni pentru tratamentul DVT și PE acute, se recomandă administrarea a 1 comprimat de Xarelto 15 mg de două ori pe zi, urmată de 20 mg de Xarelto 1 pe zi pentru tratamentul pe termen lung și prevenirea recidivei TVP și PE, conform schemei de mai sus.
Ksarelto
Instrucțiuni de utilizare:
Prețurile în farmaciile online:
Xarelto (Xarelto) este un anticoagulant care acționează direct. Disponibil sub formă de comprimate filmate, cu un conținut de substanță activă de 10, 15 și 20 miligrame. Ingredient activ - rivaroxaban micronizat.
Acțiune farmacologică și farmacodinamică
În conformitate cu instrucțiunile, Xarelto inhibă factorul Xa și, de asemenea, are un efect anticoagulant.
Mecanismul de acțiune al Xarelto conform instrucțiunilor constă în inhibarea directă a factorului Xa. Rivaroxaban are o selectivitate ridicată și are o biodisponibilitate ridicată (80-100%) în timpul administrării orale. Activarea prin căile de coagulare interne și externe ale factorului X pentru a forma factorul Xa joacă cel mai important rol în cascada de coagulare.
Farmacocinetica
Rivaroxabanul este absorbit rapid - concentrația maximă în sânge este atinsă în interval de două până la patru ore după consumarea pilulei. După ingerare, majoritatea rivaroxabanului (de la 92 la 95%) se leagă de proteinele plasmatice, principala componentă de legare este albumina serică.
Când este ingerat, aproximativ două treimi din doza de rivaroxaban este metabolizată și apoi excretată în părți egale cu fecalele și urina. Restul de treime este excretat nemodificat prin excreție directă renală, în principal datorită secreției active a rinichilor.
Indicații pentru utilizare Xarelto
În conformitate cu instrucțiunile, Xarelto sub formă de tablete de 10 miligrame este indicat pentru prevenirea tromboembolismului venos la persoanele care au suferit intervenții chirurgicale ortopedice mari la nivelul extremităților inferioare.
Tabletele Xarelto de 15 și 20 miligrame sunt indicate pentru prevenirea tromboembolismului sistemic și a accidentului vascular cerebral la persoanele cu fibrilație atrială de origine non-valvulară, precum și pentru tratamentul embolismului pulmonar și a trombozei venoase profunde, pentru prevenirea PE și DVT recurente.
Contraindicații Xarelto
În conformitate cu instrucțiunile, Xarelto este contraindicat în:
- Hipersensibilitate la substanța activă (rivaroxaban) sau la oricare alte substanțe conținute în comprimate;
- Intracraniene, gastrointestinale sau alte sângerări;
- Tratamentul concomitent cu orice alte anticoagulante;
- Condiții în care există un risc crescut de sângerare majoră;
- Sarcina și perioada de lactație;
- Boli ale ficatului, în care există coagulopatie;
- Sub vârsta de optsprezece ani;
- Insuficiență renală severă;
- Intoleranța la galactoză sau lactoză ereditară în natură.
Efecte secundare ale lui Xarelto
Recenzile lui Xarelto arată că utilizarea comprimatelor Xarelto poate fi însoțită de riscul de sângerare deschisă sau ascunsă din orice țesut sau organ, care poate duce la anemie post-hemoragică. De asemenea, potrivit recenziilor, Xarelto poate provoca complicații hemoragice: slăbiciune, amețeli, paloare, scurtarea respirației, cefalee, creșterea volumului membrelor sau șoc.
Doza și metoda de utilizare Xarelto
Tablete Xarelto de 10 miligrame sunt luate indiferent de mese, 15 și 20 de miligrame - în timpul meselor.
După operații mari pe articulația genunchiului, durata tratamentului este de două săptămâni, după operații mari pe articulația șoldului, timp de cinci săptămâni. Doza inițială este luată la șase până la zece ore după operație, dacă se realizează hemostază. Doza terapeutică este de un comprimat pe zi.
Când renunțați la doză, trebuie să luați imediat o pilulă Xarelto și să continuați să luați medicamentul în mod regulat a doua zi, respectiv, cu recomandările. Pentru a compensa doza ratată, dublarea dozei este interzisă.
Analogii lui Xarelto
Un analog al lui Xarelto este Rivaroxaban.
Xarelto: prețurile din farmaciile online
Fila Xarelto. p.p.o. 15 mg n14
Fila Xarelto. p.p.o. 20 mg n14
Xarelto comprimate 20 mg 14 buc.
Xarelto 20 mg №14 tabl
Xarelto 15 mg tabel numărul 14
Xarelto comprimate 20 mg 28 buc.
Xarelto comprimate 15 mg 28 buc.
Fila Xarelto. p.p.o. 20 mg n28
Xarelto 15 mg tabel numărul 28
Xarelto 20 mg Nr. 28 tab
Fila Xarelto. p.p.o. 2,5 mg n56
Xarelto comprimate 2,5 mg 56 buc.
Xarelto comprimate 10 mg 30 buc.
Xarelto 10 mg №30 tabl
Xarelto 10 mg №100 tabl
Xarelto comprimate 15 mg 100 buc.
Xarelto comprimate 20 mg 100 buc.
Fila Xarelto. p.p.o. 20 mg n100
Fila Xarelto. p.p.o. 15 mg n100
Informațiile despre medicament sunt generalizate, sunt furnizate în scopuri informative și nu înlocuiesc instrucțiunile oficiale. Auto-tratamentul este periculos pentru sănătate!
Multe medicamente au fost comercializate inițial ca medicamente. Heroina, de exemplu, a fost inițial comercializată ca un remediu pentru tusea copilului. Cocaina a fost recomandată de către medici ca anestezie și ca mijloc de creștere a rezistenței.
Făcut de la un măgar, este mai probabil să vă rupeți gâtul decât să cădeți de la un cal. Doar nu încercați să respingeți această afirmație.
Există sindroame medicale foarte curioase, de exemplu, ingerarea obsesivă a obiectelor. În stomacul unui pacient care suferă de această manie, s-au găsit 2500 de obiecte străine.
Într-un efort de a scoate pacientul, medicii merg adesea prea departe. De exemplu, un anumit Charles Jensen în perioada 1954-1994. au supravietuit peste 900 de operatii de indepartare a neoplasmelor.
74 de ani, rezident australian James Harrison a devenit un donator de sânge de aproximativ 1.000 de ori. Are un grup de sânge rar, ale cărui anticorpi îi ajută pe nou-născuții cu anemie severă să supraviețuiască. Astfel, australianul a salvat aproximativ două milioane de copii.
În timpul vieții, persoana obișnuită produce până la două bazine mari de salivă.
De obicei, căscarea îmbogățește corpul cu oxigen. Cu toate acestea, acest aviz a fost respins. Oamenii de stiinta au dovedit ca, cu un cascator, o persoana raceste creierul si imbunatateste performantele sale.
În timpul funcționării, creierul nostru consumă o cantitate de energie egală cu un bec de 10 wați. Deci imaginea unui bulb deasupra capului în momentul apariției unui gând interesant nu este atât de departe de adevăr.
Stomacul unei persoane se descurcă bine cu obiectele străine și fără intervenția medicală. Se știe că sucul gastric poate chiar să dizolve monedele.
Potrivit studiilor, femeile care beau cateva pahare de bere sau vin pe saptamana au un risc crescut de a dezvolta cancer de san.
Chiar dacă inima unei persoane nu bate, el poate trăi încă o perioadă lungă de timp, după cum ne-a arătat pescarul norvegian Jan Revsdal. Motorul său sa oprit la ora 4 după ce sa pierdut pescarul și a adormit în zăpadă.
Medicamentele alergice din Statele Unite cheltuiesc singure peste 500 de milioane de dolari pe an. Încă mai credeți că o modalitate de a înfrânge în final alergia va fi găsită?
La 5% dintre pacienți, clomipramina antidepresivă provoacă orgasm.
Oamenii de știință americani au efectuat experimente pe șoareci și au concluzionat că sucul de pepene verde împiedică dezvoltarea aterosclerozei vasculare. Un grup de șoareci au băut apă curată, iar al doilea - pepene verde. Ca rezultat, vasele din al doilea grup au fost lipsite de plăci de colesterol.
Speranța medie de viață a stăpânilor de stânga este mai mică decât dreptacii.
Glaucomul este un grup de afecțiuni oculare ale căror semne specifice sunt o creștere permanentă sau inductivă a presiunii intraoculare (IOP) de mai sus, dar
KSARELTO
Tablete colorate cu film galben deschis, rotunde, biconvexe; pe o parte a metodei de extrudare există un triunghi cu denumirea de dozare "2.5", pe de altă parte, sigla Bayer sub forma unei cruci; în secțiune transversală, miezul este alb.
Excipienți: celuloză microcristalină - 40 mg, croscarmeloză sodică - 3 mg, hipromeloză 5cP - 3 mg, lactoză monohidrat - 35,7 mg, stearat de magneziu - 600 μg, laurilsulfat de sodiu - 200 μg.
Compoziția învelișului: oxid de culoare galben de fier - 15 μg, hipromeloză 15cP - 1,5 mg, macrogol 3350 - 500 μg, dioxid de titan - 485 μg.
10 buc. - blistere (10) - ambalaje din carton.
14 buc. - blistere (1) - ambalaje din carton.
14 buc. - blistere (2) - ambalaje din carton.
14 buc. - blistere (4) - ambalaje din carton.
14 buc. - blistere (7) - ambalaje din carton.
14 buc. - blistere (12) - ambalaje din carton.
14 buc. - blistere (14) - ambalaje din carton.
Rivaroxabanul este un inhibitor direct foarte selectiv al factorului Xa, care are o biodisponibilitate ridicată atunci când este administrat pe cale orală.
Activarea factorului X pentru a forma factorul Xa prin căile interne și externe de coagulare joacă un rol central în cascada de coagulare. Factorul Xa este o componentă a complexului prothrombinază în curs de dezvoltare, a cărui acțiune conduce la conversia protrombinei la trombină. Ca rezultat, aceste reacții conduc la formarea trombului fibrinic și la activarea trombinei prin trombină. O moleculă de factor Xa catalizează formarea a peste 1000 de molecule de trombină, numită "explozia trombinei". Rata de reacție a factorului Xa legat în protrombinază crește de 300.000 de ori comparativ cu cea a factorului Xa liber, ceea ce asigură un salt rapid al nivelului de trombină. Inhibitorii selectivi ai factorului Xa pot opri "explozia trombinei". Astfel, rivaroxaban influențează rezultatele unor teste de laborator specifice sau generale utilizate pentru evaluarea sistemelor de coagulare. La om, există o inhibare dependentă de doză a activității factorului Xa.
La om, s-a observat inhibarea dependentă de doză a factorului Xa. Rivaroxaban are un efect dependent de doză asupra modificării timpului de protrombină, care se corelează strâns cu concentrația rivaroxabanului din plasma sanguină (coeficientul de corelație 0,98), dacă se utilizează kitul Neoplastin pentru analiză. Când se utilizează alți reactivi, rezultatele vor fi diferite. Timpul de protrombină trebuie măsurat în câteva secunde, deoarece MHO este calibrat și certificat numai pentru derivații de cumarină și nu poate fi utilizat pentru alte anticoagulante. La pacienții supuși unor intervenții chirurgicale ortopedice mari, percentila 5/95 pentru timpul de protrombină (Neoplastin) la 2-4 ore de la administrarea comprimatului (adică la efectul maxim) variază de la 13 la 25 de secunde.
De asemenea, rivaroxaban crește APTT dependent de doză și rezultatul HepTest; cu toate acestea, acești parametri nu sunt recomandați pentru evaluarea efectelor farmacodinamice ale rivaroxabanului.
În timpul perioadei de tratament cu Xarelto nu este necesară monitorizarea parametrilor de coagulare a sângelui. Cu toate acestea, dacă există o rațiune clinică pentru aceasta, concentrația rivaroxabanului poate fi măsurată utilizând un test cantitativ calibrat anti-factor Xa.
La bărbații și femeile sănătoase cu vârsta peste 50 de ani, nu sa observat prelungirea intervalului QT pe ECG sub influența rivaroxabanului.
După ingerare, rivaroxabanul este absorbit rapid și aproape complet. Cmax realizat la 2-4 ore după administrarea pilulei. Biodisponibilitatea rivaroxabanului la administrarea de comprimate de 2,5 mg (80-100%), indiferent de masă. Consumul de alimente nu afectează ASC și Cmax când luați medicamentul într-o doză de 10 mg. Tabletele Xarelto cu o doză de 2,5 mg pot fi administrate cu alimente sau pe stomacul gol.
Farmacocinetica rivaroxabanului este caracterizată de o variabilitate inter-individuală moderată, coeficientul de variabilitate fiind cuprins între 30% și 40%.
Rivaroxaban are un grad ridicat de legare la proteinele plasmatice - aproximativ 92-95%, în principal rivaroxabanul fiind asociat cu albumina serică. Medicamentul are o medie Vd - aproximativ 50 l.
Când a fost ingerat aproximativ 2/3 din doză, rivaroxabanul este metabolizat și excretat prin rinichi și prin intestine în proporții egale. Restul de 1/3 din doza administrată este eliminată prin excreție directă nemodificată, în principal datorită secreției renale active.
Rivaroxabanul este metabolizat prin izoenzimele CYP3A4, CYP2J2, precum și prin mecanisme independente de sistemul citocromic. Principalele site-uri de biotransformare sunt oxidarea grupării morfolinice și hidroliza legăturilor amidice.
Conform datelor in vitro, rivaroxabanul este un substrat pentru proteinele purtătoare P-gp (P-glicoproteină) și Bcrp (proteină de rezistență la cancer la sân).
Rivaloxabanul neschimbat este singurul compus activ din plasmă din sânge; în plasmă nu sunt detectați metaboliți circulanți mari sau activi.
Rivaroxaban, al cărui clearance sistemic este de aproximativ 10 l / h, poate fi atribuit medicamentelor cu clearance-ul scăzut. La eliminarea rivaroxabanului din plasmă, T1/2 variază între 5 ore și 9 ore la pacienții tineri.
Farmacocinetica în situații clinice speciale
La pacienții vârstnici cu vârsta peste 65 de ani, concentrația plasmatică a rivaroxabanului este mai mare decât la pacienții tineri, ASC medie este de aproximativ 1,5 ori mai mare decât valorile corespunzătoare la pacienții tineri, în principal datorită scăderii aparente a clearance-ului total și renal. La eliminarea rivaroxabanului din plasmă, T1/2 pacienții vârstnici variază de la 11 ore la 13 ore
La bărbați și femei, nu au fost găsite diferențe clinic semnificative în ceea ce privește farmacocinetica.
Greutatea prea mică sau mai mare a corpului (mai mică de 50 kg și mai mult de 120 kg) afectează doar puțin concentrația de rivaroxaban în plasmă (diferența este mai mică de 25%).
Nu sunt disponibile date privind farmacocinetica la copii.
Din punct de vedere clinic, nu au fost observate diferențe semnificative în ceea ce privește farmacocinetica și farmacodinamica la pacienții cu rasă caucaziană, Negroid, asiatică, precum și pentru etnie latino-americană, japoneză sau chineză.
Efectul insuficienței hepatice asupra farmacocineticii rivaroxabanului a fost studiat la pacienți împărțiți în clase conform clasificării Child-Pugh (conform procedurilor standard în studiile clinice). Clasificarea Child-Pu permite evaluarea prognosticului bolilor cronice de ficat, în principal a cirozei. La pacienții care urmează să fie supuși terapiei anticoagulante, un punct critic deosebit de important al funcției hepatice depreciate este scăderea sintezei factorilor de coagulare în ficat. pentru că acest indicator corespunde doar unuia dintre cele cinci criterii clinice / biochimice care constituie clasificarea Child-Pugh: riscul de sângerare nu se corelează clar cu această clasificare. Problema tratamentului acestor pacienți cu anticoagulante ar trebui rezolvată indiferent de clasa clasificării Child-Pugh.
Xarelto este contraindicat la pacienții cu afecțiuni hepatice care apar la coagulopatia, ceea ce determină un risc clinic semnificativ de sângerare.
La pacienții cu ciroză hepatică cu insuficiență hepatică ușoară (clasa A clasificarea Child-Pugh), farmacocinetica rivaroxaban este doar puțin diferite de cele din grupul de control al voluntarilor sănătoși (în medie, o creștere a rivaroxaban ASC de 1,2 ori). Nu au existat diferențe semnificative în ceea ce privește proprietățile farmacodinamice între grupuri.
La pacienții cu ciroză și insuficiență hepatică severitate moderată (clasificarea clasa Child-Pugh) ASC medie pentru rivaroxaban a crescut semnificativ (de 2,3 ori), comparativ cu voluntarii sănătoși este redus semnificativ datorită clearance-ul substanței medicamentoase, indicând o boală hepatică severă. Suprimarea activității factorului Xa a fost mai pronunțată (de 2,6 ori) decât la voluntarii sănătoși. Timpul de protrombină este de 2,1 ori mai mare decât în cazul voluntarilor sănătoși. Utilizând măsurarea timpului de protrombină, se estimează o cale de coagulare externă, inclusiv factorii de coagulare VII, X, V, II și I, care sunt sintetizați în ficat. Pacienții cu insuficiență hepatică moderată sunt mai sensibili la rivaroxaban, care este o consecință a unei relații mai strânse între efectele farmacodinamice și parametrii farmacocinetici, în special între concentrație și timpul de protrombină.
Datele privind utilizarea medicamentului la pacienții cu insuficiență hepatică clasa C, conform clasificării Child-Pugh, nu sunt disponibile. Prin urmare, rivaroxaban este contraindicat la pacienții cu ciroză hepatică și funcția hepatică anormală din clasa B și C în conformitate cu clasificarea Child-Pugh.
La pacienții cu insuficiență renală, sa observat o creștere a expunerii la rivaroxaban, invers proporțională cu gradul de scădere a funcției renale, care a fost evaluat prin CC.
La pacienții cu insuficiență renală ușoară (CC 50-80 ml / min), moderată (CC 30-49 ml / min) sau severă (CC 15-29 ml / min), s-a observat o creștere de 1,4-, 1,5- și 1,6 ori. concentrațiile plasmatice ale rivaroxabanului (ASC), comparativ cu voluntarii sănătoși. Creșterea corespunzătoare a efectelor farmacodinamice a fost mai pronunțată.
La pacienții cu insuficiență renală ușoară, moderată și severă, inhibarea generală a activității factorului Xa a crescut cu 1,5, 1,9 și de 2 ori comparativ cu voluntarii sănătoși; timpul de protrombină datorat acțiunii factorului Xa a crescut de asemenea cu 1,3, 2,2 și, respectiv, de 2,4 ori.
Datele privind utilizarea medicamentului Xarelto la pacienții cu CC 15-29 ml / min sunt limitate și, prin urmare, trebuie să se acorde atenție utilizării medicamentului la această categorie de pacienți. Datele privind utilizarea rivaroxabanului la pacienții cu QA *.
Deoarece sistemul cardiovascular: de multe ori - o scădere pronunțată a tensiunii arteriale, hematom; rareori - tahicardie.
Din partea organului de viziune: deseori - hemoragie la nivelul ochiului (inclusiv hemoragie la nivelul conjunctivului).
Din sistemul digestiv: de multe ori - sangerarea gingiilor, hemoragie gastro-intestinală (inclusiv sângerare rectală) în durerea digestiv tractului, dispepsie, greață, constipație *, diaree, vărsături *; rar - gură uscată.
Din partea ficatului: rareori - funcția hepatică anormală; rar icter.
Din indicatorii de laborator: frecvent - activitate crescută a transaminazelor hepatice; - creșterea concentrației de bilirubină, creșterea activității fosfatazei alcaline *, creșterea activității LDH *, creșterea activității lipazei *, creșterea activității amilazei *, creșterea activității GGT *; rareori, o creștere a concentrației de bilirubină conjugată (cu o creștere concomitentă a activității ALT sau fără aceasta).
Din sistemul nervos: adesea - amețeli, cefalee; rareori - hemoragie intracerebrală și intracraniană, sincopă pe termen scurt.
Din partea sistemului urogenital: deseori - sângerare din tractul urogenital (inclusiv hematurie și menoragie **), insuficiență renală (incluzând o creștere a concentrației creatininei, o creștere a concentrației de uree) *.
Din partea sistemului respirator: adesea - sângerări nazale, hemoptizie.
Din partea pielii și a țesutului subcutanat: adesea - mâncărime (inclusiv cazuri rare de mâncărimi generalizate), erupții cutanate, ecimoză, hemoragie cutanată și subcutanată; rar - urticarie.
Din partea sistemului imunitar: rareori - reacții alergice, dermatită alergică.
Din sistemul musculoscheletal: adesea - durere la nivelul extremităților *; rar - hemartroză; rareori - hemoragie la nivelul mușchilor.
Din partea corpului în ansamblu: adesea - febră *, edem periferic, deteriorarea puterii și tonusului muscular general (inclusiv slăbiciune, astenie); rareori - deteriorarea bunăstării generale (inclusiv stare de rău); rareori tumefiere locală *.
Altele: deseori - sângerare după procedură (inclusiv anemie postoperatorie și sângerare de la o rană), hematom excesiv cu vânătăi; rar - descărcare de grijă dintr-o rană *; rareori - pseudoaneurisme vasculare ***.
* - au fost înregistrate după operații ortopedice mari.
** - au fost înregistrate în tratamentul TEV ca fiind foarte frecvente la femei de la 1/1000 până la 1/10 000 până la 1/1000 la <1/100).
Din partea sistemului musculo-scheletic: frecvența este necunoscută - sindromul de presiune subfascială crescută (sindromul compartimentului) din cauza sângerării.
Din partea sistemului urinar: frecvența este necunoscută - insuficiență renală / insuficiență renală acută datorată sângerării, ceea ce duce la hipoperfuzia renală.
Au fost raportate cazuri rare de supradozaj cu rivaroxaban până la 600 mg, fără sângerare sau alte reacții adverse. Datorită absorbției limitate, este de așteptat să se formeze un platou de concentrație fără a crește în continuare concentrația medie de rivaroxaban în plasmă, atunci când se utilizează în doze excesive (50 mg sau mai mult).
Antidotul specific al rivaroxabanului nu este cunoscut. În cazul unui supradozaj de Xarelto, carbune activat poate fi utilizat pentru a reduce absorbția rivaroxabanului. Datorită legării semnificative a rivaroxabanului la proteinele plasmatice, este de așteptat ca rivaroxabanul să nu fie eliminat prin hemodializă.
Dacă apare o complicație sub formă de sângerare, următoarea doză trebuie amânată sau tratamentul cu medicamentul trebuie anulat. T1/2 rivaroxabanul rămâne la aproximativ 5-13 ore. Tratamentul trebuie selectat individual, în funcție de severitatea și localizarea sângerării.
Dacă este necesar, poate fi efectuată corespunzător tratamentului simptomatic, cum ar fi compresia mecanică (de exemplu, în epistaxis sever), hemostaza chirurgicală cu o evaluare a eficacității sale (controlul sângerării) terapie de perfuzie si suport hemodinamic folosirea produselor din sânge (ambalate celule roșii din sânge sau plasmă proaspătă congelată, în funcție dacă au apărut anemii sau coagulopatii) sau a trombocitelor.
Dacă măsurile enumerate mai sus nu elimină sângerarea, puteți utiliza medicamente specifice care acționează invers procoagulant, cum ar fi un concentrat al complexului de protrombină, un concentrat al complexului de protrombină activat sau un factor recombinant VIIa. Cu toate acestea, în prezent, experiența utilizării acestor medicamente la pacienții care primesc Xarelto este foarte limitată.
Se presupune că sulfatul de protamină și vitamina K nu afectează activitatea anticoagulantă a rivaroxabanului.
Există experiență limitată în ceea ce privește acidul tranexamic și nu există experiență cu acidul aminocaproic și aprotinină la pacienții cărora li se administrează Xarelto. Motivul științific pentru fezabilitatea sau experiența folosirii desmopresinei medicamentoase hemostatice sistemice la pacienții care primesc Xarelto este absent.
Rivaroxabanul este eliminat în principal prin metabolizarea în ficat, mediată de izoenzimele CYP3A4, CYP2J2, precum și prin excreția renală a medicamentului nemodificat cu glicoproteină P / Bcrp.
Rivaroxabanul nu inhibă sau induce izoenzima CYP3A4 și nici alte izoforme CYP majore.
Utilizarea concomitentă a medicamentului Xarelto și inhibitorii puternici ai izoenzimelor CYP3A4 și glicoproteinei P pot duce la scăderea clearance-ului renal și hepatic și, astfel, la creșterea expunerii sistemice.
Utilizarea simultană a grupului de droguri si Ksarelto azoli ketoconazol medicament antifungic (400 mg 1 dată / zi), un inhibitor puternic al CYP3A4 și P-glicoproteina, rezultând o creștere în medie de echilibru a ASC rivaroxaban 2,6 ori creștere în medie Cmax rivaroxaban de 1,7 ori, care a fost însoțită de o creștere semnificativă a efectelor farmacodinamice ale medicamentului.
Aplicarea simultana Ksarelto medicament inhibitor al proteazei HIV ritonavir (600 mg, de 2 ori / zi), care este un inhibitor puternic al CYP3A4 și P-glicoproteina, rezultând o creștere în echilibru mediu rivaroxaban ASC 2,5 ori creștere în medie Cmax rivaroxaban de 1,6 ori, care a fost însoțită de o creștere semnificativă a efectelor farmacodinamice ale medicamentului.
Prin urmare, medicamentul Xarelto nu este recomandat pentru utilizare la pacienții cărora li se administrează tratament sistemic cu medicamente antifungice din grupul azoli sau inhibitori de protează HIV.
Alte substanțe active care inhibă cel puțin una dintre căile de a elimina rivaroxabanul, mediate fie de CYP3A4, fie de P-gp, pot crește într-o mai mică măsură concentrațiile plasmatice ale rivaroxabanului.
Claritromicina (500 mg de 2 ori pe zi), un inhibitor puternic al izoenzimei CYP3A4 și un inhibitor moderat al glicoproteinei P, a determinat o creștere a valorilor ASC de 1,5 ori și a Cmax rivaroxaban de 1,4 ori. Această creștere are ordinea variabilității normale a ASC și Cmax și este considerat clinic nesemnificativ.
Eritromicina (500 mg de 3 ori pe zi), un inhibitor moderat al izoenzimelor CYP3A4 și a glicoproteinei P, a determinat o creștere a valorilor ASC și Cmax rivaroxaban de 1,3 ori. Această creștere are ordinea variabilității normale a ASC și Cmax și este considerat clinic nesemnificativ.
La pacienții cu insuficiență renală (CK ≤ 80-50 ml / min), eritromicina (500 mg de 3 ori pe zi) a determinat o creștere a ASC a rivaroxaban de 1,8 ori și a Cmax De 1,6 ori comparativ cu pacienții cu funcție renală normală care nu au primit terapie concomitentă. La pacienții cu insuficiență renală (CK 50-30 ml / min), eritromicina a determinat o creștere de 2 ori a valorii ASC a rivaroxabanului și a Cmax De 1,6 ori comparativ cu pacienții cu funcție renală normală care nu au primit terapie concomitentă.
Fluconazolul (400 mg de 1 dată pe zi), un inhibitor moderat al izoenzimei CYP3A4, a determinat o creștere a ASC medie a rivaroxabanului de 1,4 ori și o creștere a concentrației plasmatice medii de Cmax De 1,3 ori. Această creștere are ordinea variabilității normale a ASC și Cmax și este considerat clinic nesemnificativ.
Utilizarea concomitentă a medicamentului Xarelto și rifampicinei, care este un inductor puternic al CYP3A4 și a glicoproteinei P, a condus la o scădere a ASC a rivaroxabanului în medie cu aproximativ 50% și la o scădere paralelă a efectelor sale farmacodinamice. Utilizarea concomitentă a Xarelto cu alți inductori puternici ai CYP3A4 (de exemplu, fenitoină, carbamazepină, fenobarbital sau Hypericum perforatum) poate, de asemenea, să ducă la scăderea concentrației de rivaroxaban în plasmă.
Inductorii puternici ai CYP3A4 trebuie utilizați cu prudență la pacienții care urmează ACS cărora li se administrează Xarelto 2,5 mg de 2 ori pe zi.
După administrarea concomitentă de enoxaparină sodică (40 mg o dată) și Xarelto (10 mg o dată), s-a observat un efect de sinteză a supresiei activității anti-factor Xa fără nici un efect suplimentar asupra ratelor de coagulare (timp de protrombină, APTT). Enoxaparina nu afectează farmacocinetica rivaroxabanului.
(Doză de încărcare de 300 mg urmată de o doză de întreținere de 75 mg) Clopidogrel nu a demonstrat o interacțiune farmacocinetică (s Ksarelto preparare 15 mg), dar o creștere semnificativă a timpului de sângerare a fost raportată la un subgrup de pacienți care nu s-au corelat cu gradul de agregare plachetară, numărul de receptori la P-selectin sau GP IIb / IIIa.
După administrarea concomitentă a medicamentului Xarelto la o doză de 15 mg și naproxen la o doză de 500 mg, nu a existat o creștere semnificativă clinic a timpului de sângerare. Cu toate acestea, pot exista pacienți cu un răspuns farmacodinamic mai pronunțat.
Se recomandă prudență în cazul utilizării concomitente a rivaroxabanului și dronedaronei datorită datelor clinice limitate privind cererea comună.
Datorită riscului crescut de sângerare, este necesară prudență atunci când se utilizează împreună cu orice alte anticoagulante.
Se recomandă precauție în cazul administrării Xarelto în asociere cu AINS (inclusiv acidul acetilsalicilic) și cu medicamente antiagregante, deoarece utilizarea acestor medicamente crește, de obicei, riscul de sângerare.
Transferarea pacienților din warfarină (MHO de la 2 la 3) la Xarelto (20 mg) sau din medicamentul Xarelto (20 mg) la warfarină (MHO de la 2 la 3) a crescut timpul de protrombină / INR (Neoplastina) valorile individuale ale INR pot ajunge la 12), în timp ce efectele modificărilor în APTT, inhibarea activității factorului Xa și potențialul endogen al trombinei (EPT) au fost aditive.
Dacă este necesar, studiați efectele farmacodinamice ale medicamentului Xarelto în timpul perioadei de tranziție ca teste necesare care nu sunt afectate de warfarină, puteți utiliza determinarea activității anti-factorului Xa, a timpului de coagulare indus de protrombinază și HepTest. Începând din ziua a 4, după întreruperea tratamentului cu warfarină, toate testele (inclusiv timpul de protrombină, aPTT, inhibarea activității factorului Xa și EPT (potențial de trombina endogen)) reflectă numai efectul medicamentului Ksarelto.
Pentru a evalua efectele farmacodinamice ale warfarinei în timpul perioadei de tranziție, puteți utiliza indicatorul MHO, măsurat în momentul atingerii lui Cjgheab rivaroxaban (la 24 de ore după administrarea unei doze de rivaroxaban), deoarece, în acest moment, rivaroxabanul practic nu are niciun efect asupra acestui indicator.
Interacțiunea farmacocinetică dintre warfarină și medicamentul Xarelto nu este înregistrată.
Alimente și produse lactate
Medicamentul Xarelto poate fi luat indiferent de masă.
Nu există interacțiuni farmacocinetice între rivaroxaban și midazolam (substrat CYP3A4), digoxina (substratul glicoproteinei P) sau atorvastatina (substratul CYP3A4 și glicoproteina P).
Utilizarea simultană a unui inhibitor al pompei de protoni omeprazol, un blocant al histaminei H2-Receptorii ranitidină, hidroxidul de aluminiu antacid / hidroxidul de magneziu, naproxenul, clopidogrelul sau enoxaparina nu afectează biodisponibilitatea și farmacocinetica rivaroxabanului.
Au fost identificate interacțiuni farmacocinetice și farmacodinamice semnificative din punct de vedere clinic cu administrarea combinată a medicamentului Xarelto și a acidului acetilsalicilic în doză de 500 mg.
Impactul asupra valorilor de laborator
Xarelto are un efect asupra ratelor de coagulare a sângelui (timpul de protrombină, APTT, HepTest) datorită mecanismului său de acțiune.
Utilizarea medicamentelor concomitente
Utilizarea Xarelto nu este recomandată la pacienții care primesc tratament sistemic concomitent cu agenți antifungici din grupul azol (de exemplu, ketoconazol) sau inhibitori de protează HIV (de exemplu, ritonavir). Aceste medicamente sunt inhibitori puternici ai CYP3A4 și a glicoproteinei P. Astfel, aceste medicamente pot crește concentrația de rivaroxaban în plasma sanguină până la valori semnificative clinic (o medie de 2,6 ori), ceea ce poate duce la creșterea riscului de sângerare.
Cu toate acestea, medicamentul antifungic al grupului azoli, fluconazolul, un inhibitor moderat al CYP3A4, are un efect mai puțin pronunțat asupra expunerii la rivaroxaban și poate fi utilizat simultan.
Trebuie să se utilizeze cu precauție Xarelto la pacienții cu disfuncție renală moderată (CC 30-49 ml / min), care primesc medicamente concomitente, ceea ce poate duce la creșterea concentrației de rivaroxaban în plasmă.
Datele clinice privind utilizarea rivaroxabanului la pacienții cu disfuncție renală severă (CC) <15 мл/мин) отсутствуют. Поэтому у данной категории пациентов применение препарата Ксарелто не рекомендуется.
Pacienții cu insuficiență renală severă sau un risc crescut de sângerare, precum și pacienții care primesc tratament sistemic concomitent cu medicamente antifungice din grupul azoli sau inhibitori de protează HIV trebuie monitorizați cu atenție pentru semne de sângerare după începerea tratamentului. Observarea poate fi efectuată prin efectuarea unei examinări fizice regulate a pacienților, prin monitorizarea cu atenție a stării de scurgere postoperatorie a plăgilor, precum și prin determinarea periodică a hemoglobinei.
Pacienți cu accident vascular cerebral sau atac ischemic tranzitor (TIA) în anamneză
Utilizarea medicamentului Xarelto într-o doză de 2,5 mg de 2 ori pe zi este contraindicată la pacienții cu ACS cu accident vascular cerebral sau TIA în istorie. Un studiu a fost realizat de doar câțiva pacienți cu ACS cu antecedente de accident vascular cerebral sau TIA; prin urmare, datele privind eficacitatea medicamentului la acești pacienți sunt extrem de limitate.
Xarelto, la fel ca și alți agenți antitrombotici, trebuie utilizat cu precauție în cazul bolilor și afecțiunilor asociate cu un risc crescut de sângerare, cum ar fi:
- tulburări de coagulare congenitale sau dobândite;
- hipertensiune severă necontrolată;
- patologia gastrointestinală activă cu ulcerații;
- Ulcer ulcer transferat recent în tractul digestiv;
- recenta hemoragie intracraniană sau intracerebrală;
- anomalii vasculare intraspinal sau intracerebral;
- intervenții chirurgicale recente asupra creierului, măduvei spinării sau chirurgiei oftalmice;
- Antecedente de bronhiectasis sau un episod de hemoragie pulmonară.
Se recomandă prudență dacă pacientul primește simultan medicamente care afectează hemostaza, cum ar fi AINS, inhibitori de agregare a trombocitelor sau alte medicamente antitrombotice.
Pacienții care urmează ACS care primesc Xarelto în asociere cu acid acetilsalicilic sau Xarelto în asociere cu acid acetilsalicilic și clopidogrel / ticlopidină pot primi AINS ca tratament concomitent pe termen lung numai dacă efectele pozitive ale tratamentului justifică riscul de sângerare.
La pacienții cu risc de apariție a leziunilor ulcerative ale tractului gastrointestinal, poate fi utilizat un tratament profilactic adecvat.
Pentru orice scădere inexplicabilă a hemoglobinei sau a tensiunii arteriale, trebuie să determinați sursa sângerării.
Eficacitatea și siguranța medicamentului Xarelto au fost studiate în asociere cu acidul acetilsalicilic și clopidogrelul / ticlopidina. Utilizarea ca parte a terapiei combinate cu alți agenți antiplachetari (de exemplu, prasagrel sau ticagrelor) nu a fost studiată, din acest motiv nu este recomandată pentru utilizare.
Atunci când se efectuează anestezie epidurală / spinală sau puncție coloanei vertebrale la pacienții cărora li se administrează inhibitori de agregare plachetare pentru a preveni complicațiile tromboembolice, există riscul apariției hematomului epidural sau spinal care poate duce la o paralizie prelungită.
Riscul acestor evenimente este în continuare crescut cu utilizarea unui cateter epidural permanent sau a unei terapii concomitente cu medicamente care afectează hemostaza. Durerea traumatică epidurală sau spinală sau puncția repetată pot, de asemenea, să crească riscul. Pacienții trebuie supravegheați pentru a identifica semnele sau simptomele tulburărilor neurologice (de exemplu, amorțeală sau slăbiciune a picioarelor, disfuncției intestinului sau vezicii urinare). Dacă sunt detectate tulburări neurologice, este necesară diagnosticarea și tratamentul urgent. Medicul trebuie să compare beneficiul potențial și riscul relativ înainte de intervenția spinală la pacienții care primesc anticoagulante sau care urmează să fie prescris anticoagulante pentru prevenirea trombozei. Experiența utilizării clinice a rivaroxabanului într-o doză de 2,5 mg cu acid acetilsalicilic sau cu acid acetilsalicilic și clopidogrel sau ticlopidină este absentă în situațiile descrise.
Pentru a reduce riscul potențial de sângerare asociat cu utilizarea simultană a rivaroxabanului și a anesteziei epidurale / spinoase sau a puncției spinoase, trebuie luat în considerare profilul farmacocinetic al rivaroxabanului. Este mai bine să instalați sau să îndepărtați un cateter epidural sau o puncție lombară atunci când efectul anticoagulant al rivaroxaban este evaluat ca fiind slab. Cu toate acestea, timpul exact pentru a obține un efect anticoagulant destul de scăzut la fiecare pacient este necunoscut.
Trebuie acordată atenție utilizării simultane a inhibitorilor de agregare a plachetelor și, dacă este necesar, stoparea utilizării acestora.
Chirurgie și intervenție
Dacă este necesară o procedură invazivă sau o intervenție chirurgicală, administrarea Xarelto la o doză de 2,5 mg trebuie întreruptă cu cel puțin 12 ore înainte de intervenție, dacă este posibil și pe baza evaluării clinice a medicului.
Dacă un pacient cu ACS, care este supus unei intervenții chirurgicale planificate, nu are nevoie de un efect antiplachetar, utilizarea inhibitorilor de agregare a plachetelor trebuie întreruptă, așa cum se indică în instrucțiunile de utilizare a medicamentului furnizate de producător.
Dacă procedura nu poate fi amânată, trebuie făcută o evaluare comparativă a riscului crescut de sângerare și trebuie rezolvată necesitatea intervenției urgente.
Administrarea Xarelto trebuie reluată după o procedură invazivă sau o intervenție chirurgicală cât mai curând posibil, cu condiția să se permită indicatorii clinici și să se realizeze o hemostază adecvată.
Prelungirea intervalului QT corectat
Efectul lui Xarelto asupra duratei intervalului QT nu a fost identificat.
Influența asupra capacității de a conduce vehiculele de transport și mecanismele de control
Pe fondul utilizării medicamentului s-au observat leșin și amețeli, care pot afecta capacitatea de a conduce vehicule sau alte mecanisme. Pacienții care se confruntă cu reacții adverse similare nu trebuie să conducă vehicule sau alte mecanisme.
Eficacitatea și siguranța administrării Xarelto la femeile gravide nu au fost stabilite.
Datele obținute în studiile experimentale pe animale au evidențiat o toxicitate pronunțată a rivaroxabanului pentru corpul mamei, asociată cu acțiunea farmacologică a medicamentului (de exemplu, complicații sub formă de hemoragii) și conducând la toxicitate asupra funcției de reproducere.
Datorită riscului posibil de sângerare și a capacității de a penetra bariera placentară, Xarelto este contraindicat în timpul sarcinii.
La femeile aflate la vârsta fertilă, Xarelto trebuie utilizat numai dacă se utilizează metode eficiente de contracepție.
Datele privind utilizarea Xarelto pentru tratamentul femeilor în timpul alăptării nu sunt disponibile. Datele obținute în studiile experimentale pe animale arată că rivaroxabanul este excretat în laptele matern. Xarelto poate fi utilizat numai după oprirea alăptării.
Utilizarea medicamentului este contraindicată la insuficiența renală severă în CC <15 мл/мин(клинические данные о применении ривароксабана у пациентов данной категории отсутствуют).
Medicamentul trebuie utilizat cu prudență la tratarea pacienților cu insuficiență renală severă (CK 30-15 ml / min), deoarece, datorită bolii subiacente, acești pacienți prezintă un risc crescut de sângerare și de tromboză; pacienți cu insuficiență renală de severitate moderată (CC 50-30 ml / min), în timp ce li s-au administrat medicamente care cresc concentrația de rivaroxaban în plasma sanguină.
Xarelto este contraindicat la pacienții cu afecțiuni hepatice care apar la coagulopatie, ducând la un risc clinic semnificativ de sângerare. Nu sunt necesare pacienți cu alte afecțiuni ale ajustării dozei hepatice.
Datele clinice limitate de la pacienții cu disfuncție hepatică moderată (clasa B Child-Pugh) indică o creștere semnificativă a activității farmacologice. Pentru pacienții cu disfuncție hepatică severă (clasa C Child-Pugh), nu există date clinice.